Hepatitis A

BIOLOGÍA Y PATOGÉNESIS
Agente
El virus de la hepatitis A (VHA) es un virus
RNA de cadena simple perteneciente a la
familia Picornaviridae. Tiene un diámetro de
27-28 nm, forma icosaédrica, sin envoltura.1
Fue identificado en 1973 mediante microscopía
electrónica en las heces de voluntarios
que desarrollaron la enfermedad después de
la infección con el VHA.2 El genoma tiene
una longitud de 7,5 Kb y está dividido en
tres regiones: una región no codificada 5’
de 742 nucleótidos, otra región de 6681
nucleótidos que codifica un polipéptido de
2227 aminoácidos y una región no codificada
3’ de 63 nucleótidos.3 Las características que
lo distinguen de otros picornavirus incluyen
el tropismo por el hígado, la envoltura única,
la estructura del RNA dentro de una región
5’ no codificada, el bajo nivel de relación
genética con otros picornavirus y su gran
estabilidad, lo que le permite vivir a 60 ºC
por una hora, en las heces secas por cuatro
semanas y en el agua de mar por tiempo indeterminado;
permanece estable en medios
ácidos a un pH3.3,4 Se ha detectado al menos
cuatro genotipos que difieren en el 15-20%
de los nucleótidos; sin embargo, parece que
no tienen diferencias biológicas importantes
y estos pertenecen a un solo serotipo.3
Patogénesis
La injuria hepática es secundaria a la respuesta
inmune del huésped. La replicación se da
exclusivamente en el citoplasma, donde el
virus causa una infección no citopática. El
daño de la célula hepática es mediado por
células T CD8+ específicas para VHA, HLA
y células NK. El interferón gamma parece
estar involucrado en la eliminación de las
células hepáticas infectadas.4,5
El período de incubación es de 15-50 días,
con un promedio de 30 días. El pico de
infección corresponde con la mayor excreción
viral por las heces dos semanas antes
del inicio de la ictericia o la elevación de las
enzimas hepáticas. Tanto el anticuerpo IgM
VHA como el IgG VHA son positivos desde
el inicio de los síntomas. El anticuerpo IgM
permanece elevado a altas concentraciones
hasta por cuatro meses y a títulos bajos hasta
por doce meses. El anticuerpo IgG permanece
de por vida confiriendo inmunidad.4,5
EPIDEMIOLOGÍA
La infección ocurre por la ruta fecal-oral, por
la ingesta de alimentos o agua contaminada
por el virus. En raras ocasiones se ha descrito
la transmisión por el contacto con sangre
contaminada con el virus o por la transfusión
de sangre recolectada en la fase virémica del
donante.4,5
Tiene una distribución mundial y es considerada
la causa más común de hepatitis
viral. La prevalencia guarda relación con
las condiciones de higiene de la población,
así como con la edad en que se adquiere la
infección. Aproximadamente el 70% de las
personas adultas desarrolla síntomas, incluida
ictericia, en contraste con la población
infantil, donde solo el 30% de los menores
de 6 años desarrollará síntomas inespecíficos
sin ictericia. Estas cifras varían de acuerdo
con las condiciones sanitarias de cada país.4-6
Se han reconocido tres patrones de prevalencia.
7 Alta prevalencia, en la que la infección
es en extremo endémica, se adquiere en los
primeros años de vida y es asintomática.
En este escenario, las tasas reportadas de
infección son bajas y a la edad de 10 años
la mayoría de la población es inmune. Se
presenta en países de África, Asia, Centro
y Sudamérica. La prevalencia intermedia
se describe en países de Europa oriental y
algunos países de América y Asia, y la prevalencia
baja en el norte y oeste de Europa,
Estados Unidos de Norteamérica (EE. UU.),
Canadá y Australia. En EE. UU., solo el 10%
de la población infantil es seropositiva y la
mayoría de las infecciones ocurre entre los
5-14 años. Solo el 37% de los adultos es
seropositivo, a diferencia de lo que ocurre
en países con pobres medidas sanitarias, en
los que se alcanzan prevalencias de casi el
100% en la etapa preescolar.4-7
Epidemiología nacional
En el Perú, la hepatitis A es una enfermedad
endémica que alcanza tasas de 92,2% según
Méndez et al.,8 quienes estudiaron 7521
muestras de suero provenientes de brotes epidémicos
de hepatitis viral tanto en población
civil como militar. Entre 1983 y 1984 se realizó
un estudio en adultos y niños asintomáticos
de la costa y selva del Perú, evaluándose
la presencia de anticuerpos totales anti-VHA
e IgM anti-VHA. Se detectó anticuerpos en el
98% de los adultos y en el 82% de los niños.
Esta cifra aumentaba de 30% al año de edad
hasta 100% a los 8 años de edad. Se detectó
IgM anti-VHA en el 27% de niños entre 1
a 4 años y no se halló en los mayores de 12
años.9 En 1994, Cabezas et al.10 publican un
estudio realizado en Huanta en 143 escolares
con una edad promedio de 13,2 años. Estos
autores encontraron una prevalencia de 98%,
cifra similar a la reportada el año 2000 en
un estudio en 270 escolares pertenecientes
a los niveles socio-económicos medio-bajo y
bajo que en su mayoría procedían de zonas
urbano marginales del distrito de Huánuco,
que fue de 95,2% de anticuerpos anti-VHA;
además, se observó que a mayor edad aumentaba
la prevalencia de la infección.11
En 1999 se realizó en Lima un estudio que
incluía personas entre 1 y 39 años de edad,
encontrándose en la población adulta una
positividad del 84% y en menores de 14 años
del 46,3%. En los estratos socio-económicos
A-B se detecta una de las tasas más bajas,
35,6%, y en los estratos socio-económicos
C-D es del 55,2%. Ello podría estar reflejando
las mejoras en las condiciones sanitarias
en Lima en los últimos años.12
CUADRO CLÍNICO Y DIAGNÓSTICO
La infección por el VHA es una entidad aguda,
autolimitada y rara vez lleva a una falla
hepática fulminante. Sus manifestaciones
varían con la edad, siendo esta subclínica
o silente en niños y sintomática e incluso
severa en adultos. El período de incubación
es de treinta días.15-49 Puede manifestarse
de forma abrupta con una serie de síntomas
prodrómicos como fatiga, malestar general,
náuseas, vómitos, cefalea, anorexia, fiebre
y dolor en el cuadrante superior derecho.
Menos frecuentemente, pueden aparecer
mialgias, artralgias, tos, escalofríos, diarreas
y urticaria. En el lapso de unos días a
una semana se presenta ictericia, coluria y
algunas veces prurito. Usualmente, los síntomas
prodrómicos disminuyen al aparecer
ictericia y pueden durar hasta ocho semanas.
Los hallazgos físicos incluyen ictericia,
hepatomegalia, dolor abdominal, y menos
frecuentemente esplenomegalia, linfadenopatía
cervical posterior, erupción evanescente
y artritis.4-7 La fase ictérica puede durar
hasta treinta días. La mortalidad es rara y se
reportan cifras de 0,3%, pudiendo llegar a
1,8% en mayores de 49 años.4
Las alteraciones de laboratorio incluyen la
elevación de las aminotransferasas, por lo
general >1000 UI/dl. Sin embargo, el grado
de elevación de estas no se relaciona con la
severidad de la enfermedad. Las elevaciones
de las bilirrubinas así como la prolongación
del tiempo de protrombina son consideradas
como marcadores de severidad.6 La elevación
de la ALT suele ser mayor que la de AST.
Las bilirrubinas se elevan entre 5-10 mg/dl,
pudiendo presentarse valores >10 mg/dl.
La elevación de las aminotransferasas precede
a la de las bilirrubinas, con el pico de
elevación de bilirrubinas posterior al pico de
aminotransferasas. Los niveles de elevación
de la fosfatasa alcalina suelen ser leves. Otras
alteraciones de laboratorio incluyen elevaciones
inespecíficas de los reactantes de fase
aguda, velocidad de sedimentación globular
e incremento de inmunoglobulinas.5-7
La detección del anticuerpo IgM anti-VHA es
el test de elección para confirmar la infección
aguda del VHA. Se detecta incluso 5-10
días antes del inicio de los síntomas y puede
permanecer elevado a altas concentraciones
hasta por 4-6 meses y a bajas concentraciones
hasta por 12 meses en el 25% de los casos.5-7
El anticuerpo IgG anti-VHA se eleva después
de la elevación de la IgM y permanece durante
toda la vida confiriendo inmunidad.5
Cerca del 85% de los pacientes infectados tiene
una completa recuperación clínica y bioquímica
dentro de los tres meses y alrededor del
100% a los seis meses.13 Las concentraciones
de las aminotransferasas disminuyen más
rápido que las bilirrubinas, alcanzando estas
últimas valores normales en el 85% de los pacientes
a los tres meses de iniciado el cuadro.TRATAMIENTO
Debido a que la enfermedad se autolimita,
solo se recomiendan las medidas de soporte
general. No existe terapia antiviral específica
ni tampoco indicaciones respecto a la dieta en
particular, aunque se hace especial énfasis en
evitar el alcohol y las drogas hepatotóxicas.
El reposo es relativo y su duración dependerá
directamente del grado de fatiga o malestar
general. Hasta un 30% de los afectados va a
requerir hospitalización por deshidratación
severa, vómitos persistentes con intolerancia
oral, coagulopatía, encefalopatía u otra
evidencia de descompensación hepática.5-7
El trasplante hepático se debe considerar en
la falla hepática fulminante.
FORMAS CLÍNICAS ATÍPICAS
Hepatitis colestásica
Fue descrita por primera vez en 1984 en seis
pacientes con un cuadro clínico típico de
hepatitis colestásica en quienes se demostró
la existencia del VHA.14 Se presenta en menos
del 10% de pacientes. Es característica
de esta entidad la presencia de una marcada
ictericia, fiebre, prurito, baja de peso, diarrea
y mala absorción, con niveles de bilirrubina
>10 mg/dl, elevación de fosfatasa alcalina,
colesterol y niveles de aminotransferasas
<500 UI/l. Los niveles pico de las bilirrubinas
se alcanzan a partir de la octava semana.
Existen reportes de niveles de bilirrubina de
hasta 50 mg/dl.15 El cuadro clínico puede
durar hasta doce semanas y los pacientes se
recuperan sin secuela alguna; sin embargo,
algunos pueden requerir el uso de corticoides,
colestiramina o ácido ursodeoxicólico
para el control del prurito.6,14-16
No se conoce del todo la causa de esta variante.
Sciot et al.17 analizaron clínica, bioquímica
e histológicamente a trece pacientes
con hepatitis A aguda. En diez biopsias
encontraron colestasis moderada a severa
consistente con trombos biliares, células en
roseta y transformación ductular de los hepatocitos.
La necrosis periportal resultantepodría explicar esta variante al interrumpir
el flujo de bilis. Además, en seis biopsias encontraron
alteraciones del epitelio ductular
semejantes a las lesiones ocasionadas durante
una septicemia.
Es importante tener en cuenta esta presentación
atípica, ya que su identificación evitaría
someter al paciente a exámenes innecesarios
como biopsia hepática, colangiografías, aunque
en algunos casos puede estar indicada
una ecografía abdominal para el descarte de
obstrucción extrahepática.
Hepatitis recurrente
Se presenta en el 3-20% de los pacientes
y ha sido descrita en niños y adultos. La
aparición de esta variante es precedida por
una aparente recuperación clínica y una casi
normalización de las aminotransferasas por
un lapso de 4-15 semanas, con una subsecuente
recaída.6,7,15,16 La demostración del
virus en las heces es la mejor forma de probar
causalidad. La severidad de los síntomas y
las alteraciones bioquímicas durante esta
fase son similares al episodio inicial, excepto
por la tendencia a una mayor colestasis. La
fatiga es el síntoma más común en este grupo
de pacientes, la que puede persistir incluso
hasta después de normalizarse la bioquímica
hepática. En algunos pacientes el curso de
la hepatitis es inusualmente prolongado,
observándose la ictericia hasta por cuatro
meses. Las biopsias muestran inflamación
portal con necrosis en “sacabocado”, fibrosis
periportal y hepatitis lobular. Todas las
alteraciones bioquímicas suelen resolverse
en un período de cinco meses. Debido a que
en los pacientes con persistente elevación de
las aminotransferasas puede presentarse una
excreción prolongada del virus, cualquier
paciente con un curso prolongado o una
recaída debe considerarse potencialmente
infeccioso.6
Algunos pacientes presentan múltiples recaídas
y durante estos períodos pueden
desarrollar manifestaciones extrahepáticascomo artritis, vasculitis, nefritis y crioglobulinemia.
18 Estas presentaciones atípicas son
poco frecuentes. Sin embargo, en la literatura
se describe dos casos de una combinación
de ambas, es decir, la presentación de una
hepatitis recurrente con una hepatitis colestásica.
En el primero se trata de un paciente
adulto de 23 años que luego de un mes de la
resolución de la primera fase de la hepatitis
reingresa por ictericia y prurito; los niveles
de bilirrubinas llegan hasta 50,2 mg/dl,
con una elevación leve de las aminotransferasas.
Recibió ácido ursodeoxicólico más
corticoides con la completa resolución del
cuadro dos semanas después.15 El segundo
caso corresponde a un paciente de 14 años
que luego de una fase inicial desarrolla un
patrón colestásico con ictericia y prurito.
Recibió ácido ursodeoxicólico y en el día 17
de la enfermedad elevó las aminotransferasas
hasta valores de 862 U/l.16
MANIFESTACIONES
EXTRAHEPÁTICAS
Han sido reseñadas una serie de manifestaciones
extrahepáticas poco comunes. Se
reporta tasas hasta de 8% en los pacientes
con la infección por el VHA.19 Con mayor
frecuencia se describen artralgias (11%) y
erupción evanescente (14%), y menos frecuentemente,
vasculitis leucocitoclástica,
glomerulonefritis, artritis, en las que la enfermedad
por complejos inmunes juega un
rol crucial. La vasculitis cutánea se observa
repetidamente en las piernas y en los glúteos;
las biopsias de piel demuestran la presencia
de IgM anti-VHA y complemento en la pared
de los vasos sanguíneos. La artritis también
parece tener predilección por las extremidades
inferiores.6,7,19 En una serie de 256 pacientes
hospitalizados por infección aguda por VHA,
las complicaciones más frecuentes se presentaron
en los mayores de 40 años, y fueron la
colecistitis alitiásica, hemólisis y la falla renal
aguda.19 En la colecistitis aguda alitiásica se
ha encontrado el antígeno de VHA en el epitelio
de los conductos biliares y en la pared dela vesícula, sugiriendo un efecto directo del
virus.6,20,21 Al hacer estudios anatomopatológicos,
se ha observado una severa inflamación
portal con pericolangitis, colestasis intrahepática,
balonamiento y necrosis focal. La pared
de la vesícula muestra un infiltrado linfocítico
moderado con ausencia de neutrófilos.21 Se
ha descrito también pancreatitis aguda, la que
puede presentarse tanto en casos de hepatitis
fulminante como de hepatitis aguda de buena
evolución.20,21 Las hipótesis sugieren un edema
de la ampolla de Vater, con la consiguiente
obstrucción del flujo pancreático, o la existencia
de una acción citopática viral de las células
acinares del páncreas.20
La serie de manifestaciones extrahepáticas
menos frecuentes incluyen: falla renal con
necesidad de terapia dialítica,19,22 compromiso
pleural, pericárdico, artritis reactiva,
crioglobulinemia, mononeuritis, síndrome
de Guillain Barré, mielitis transversa, trombocitopenia,
anemia aplásica, entre otras.
SITUACIONES ESPECIALES
Hepatopatías crónicas
El riesgo de hepatitis fulminante se incrementa
en quienes padecen enfermedad hepática
crónica independientemente de la etiología,
por lo que este grupo de pacientes debería
ser vacunado.7
Existen reportes sobre el VHA que actúa como
un disparador de una hepatitis autoinmune en
personas genéticamente susceptibles.23-25 Se
ignora el mecanismo por el cual se produce
la autoinmunidad. Vogel et al.26 postulan que
los antígenos virales muestran semejanza con
los antígenos del huésped, generando una
respuesta inmune. Esta respuesta inmune
cruzada puede involucrar reacción tanto humoral
como celular, o ambas. Los primeros
en describir el efecto disparador del VHA
fueron Vento et al.,23 quienes estudiaron
a 58 familiares sanos de 13 pacientes con
hepatitis autoinmune. Les hicieron un seguimiento
cada dos meses durante cuatro
años con marcadores serológicos, buscandola actividad inhibitoria migratoria de los
linfocitos T. En este proceso, encontraron
tres casos de hepatitis A aguda subclínica; en
dos de ellos, previamente a la infección viral,
hallaron un defecto en el linfocito T inductor
de la supresión que controla la respuesta inmune
sobre el receptor asialoglicoproteína,
antígeno que se expresa en la superficie del
hepatocito. En ambos casos, las células T
Helper y los anticuerpos contra el receptor
asialoglicoproteína se incrementaron y persistieron
durante la fase aguda de la hepatitis
A, desarrollando dentro de los cinco meses
una hepatitis autoinmune tipo I.
Embarazo
En la mayoría de los casos, la infección
por el VHA en la madre gestante no genera
ningún riesgo para el feto. Por lo general, la
enfermedad es autolimitada y no condiciona
riesgos de abortos, malformaciones o retardo
en el crecimiento,27 aunque existen reportes
de ascitis y peritonitis meconial.28 El riesgo de
transmisión perinatal también es muy bajo;
sin embargo, hay reportes de transmisión en
las unidades de neonatos, donde se postula
que la fuente de infección fue un infante que
adquirió la enfermedad en la etapa final de la
gestación o al nacer.
PREVENCIÓN
Dado que no existe terapia específica para la
infección por el VHA, el manejo es solo sintomático.
Insistir en las medidas sanitarias, a lo
que se suma la aparición de las vacunas para
el VHA, ha sido sustancialmente beneficioso
para las poblaciones en riesgo. Las recomendaciones
para la vacunación contra el VHA
han sido publicadas en 1999 por el Advisory
Committee on Immunization Practices.29
En el mercado existen dos vacunas inactivas
del VHA: Havrix®, preparada con la
cepa HM175, y VAQTA®, preparada con la
cepa CR326. Ambas son seguras e inmunogénicas.
30 Después de la vacunación, semantienen niveles detectables de anticuerpos
hasta por veinte años.31
También existe una formulación combinada
de vacuna para la hepatitis A y B (Twinrix®)
que es eficaz y segura, al igual que la combinación
de una vacuna para el VHA y tifoidea
(Hepatyrix®).
Las poblaciones consideradas de alto riesgo
son:
•• personas sanas que viajan a zonas
endémicas
•• personas sanas que realizan labores de
alto riesgo de exposición al virus
•• personas que forman parte de una familia
con miembros infectados
•• personas sanas que adoptan niños de
zonas endémicas
•• personas con enfermedad hepática
crónica.
•• pacientes trasplantados y aquellos que
están en lista de espera de trasplante
hepático
•• hombres que tengan relaciones sexuales
con hombres
•• usuarios de drogas ilícitas
•• personas con alteraciones en la coagulación
•• personas que viven en comunidades con
tasas de infección intermedia o alta
•• niños que residen en áreas con tasas de
infección por el VHA por lo menos dos
veces el promedio nacional
•• pacientes con infección por el VIH.
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Francki RIB, Fauquet CM, Knudson DL, et
al. Classification and nomenclature of viruses:
5th Report of the International Committee on
Taxonomy of Viruses. Archives of Virology,
Supplementum 1991;2:320-26.
2. Feinstone SM, Kapikian AZ, Purceli RH.
Hepatitis A: detection by immune electron
microscopy of a viruslike antigen associated
with acute illness. Science 1973;182:1026-8.
3. Lemon SM, Jansen RW, Brown EA. Genetic,
antigenic and biological differences between
strains of hepatitis A virus. Vaccine 1992;10
Suppl 1:S40-S44.
4. Marsano L, Hepatitis. Prim Care Clin Office
Pract 2003;30(1):81-107.
5. Brundage SC, Fitzpatrick AN. Hepatitis A. Am
Fam Physician 2006;73(12):2162-8.
6. Cuthbert J. Hepatitis A: old and new. Clin Microbiol
Rev 2001 anuary;14(1):38-58.
7. Sjogren MH, Cheatham JG. Hepatitis A. En:
Feldman M, Friedman L, Sleisenger M, editores.
Gastrointestinal and Liver Disease. 8a. edición.
Filadelfia: Saunders; 2006. p. 1639-46.
8. Méndez M, Arce M, Kruger H, Sánchez S. Prevalencia
de marcadores serológicos de hepatitis
vírica en diversos grupos de población del Perú.
Bol of Sanit Panam 1989;106(2):127-37.
9. Kilpatrick M, Escamilla J. Hepatitis A in
Perú: the rol of children. Am J Epidemiol
1986;124(1):111-3.
10. Cabezas C, Gotuzzo E, Escamilla J, Phillips
I. Prevalence of serological markers of viral
hepatitis A, B and Delta in apparently healthy
schoolchildren in Huanta, Perú. Rev Gastroenterol
Peru 1994;14(2):123-34.
11. Hidalgo H, Reátegui G, Rada A. Prevalencia
de hepatitis viral A y B y factores de riesgo
asociados a su infección en la población escolar
de un distrito de Huánuco –Perú. Rev Peru Med
Exp Salud Pública 2002;19(1):5-9.
12. Vildózola H, Colichón A, Rubio M, Weil J.
Prevalencia de anticuerpos contra hepatitis A
(Anti-HVA IgG) en una población de 01 a 39
años en Lima. Rev Gastroenterol Peru 2000;
20(2):141-5.
13. Koff R. Clinical manifestations and diagnosis
of hepatitis A virus infection Vaccine 1992;10
(Suppl1):S15-S17.
14. Gordon SC, Reddy KR, Schiff L, Schiff ER.
Prolonged intrahepatic cholestasic secondary
to acute hepatitis A. Ann Intern Med
1984;101(5):635-7.
15. Rachima CM, Cohen E, Garty M. Acute hepatitis
A: Combination of the relapsing and the
cholestatic forms, two rare variants. Am J Med
Sci 2000;319(6):417-9.
16. Ertekin V, Selimoglu MA, Orbak Z. An
unusual combination of relapsing and cholestatic
hepatitis A in childhood. Yonsei Med J
2003;44(5):939-42.
17. Sciot R, Van Damme B, Desmet VJ. Cholestatic
features in hepatitis A. J Hepatol
1986;3(2):172-81.