Tumores hepáticos sólidos comunes

Tumores hepáticos sólidos comunes

Esta revisión analiza las diversas características de las lesiones hepáticas sólidas más comunes y las recomendaciones prácticas para el diagnóstico Autor: Dres. Nimer Assy, Gattas Nasser, Agness Djibre, Zaza Beniashvili, et al World J Gastroenterol 2009 July 14; 15(26): 3217-3227

Introducción

Cada vez se identifican más los tumores hepáticos debido al uso generalizado de las técnicas de imagen como la ecografía,  la tomografía computarizada (TC) y la resonancia magnética (RM). La mayoría de estas lesiones son detectadas incidentalmente en pacientes asintomáticos. Una historia detallada y la exploración física son esenciales para el diagnóstico y el tratamiento de los tumores sólidos del hígado. Por ejemplo, el uso de anticonceptivos orales o de esteroides anabólicos podría estar relacionado con el adenoma hepático; el consumo de alcohol y la exposición ocupacional se asocian con el angiosarcoma mientras que la colangitis esclerosante primaria, la fasciola hepática, la enfermedad de Caroli y los quistes del colédoco lo hacen con el colangiocarcinoma.

El examen físico debe buscar la sensibilidad del hígado y los signos de hepatopatía crónica o de deterioro general (fiebre, pérdida de peso). La fosfatasa alcalina y la deshidrogenasa láctica elevadas, la albúmina baja, el tiempo de protrombina elevado y la sobrecarga de hierro no son específicos, pero podrían hacer sospechar hepatitis crónica, cirrosis o un proceso infiltrante. El antecedente de hepatitis B o C o de cirrosis puede orientar hacia el hepatocarcinoma (HC). Una neoplasia previa o un tratamiento quimioterapéutico aumentan la sospecha de metástasis hepáticas.

Estado actual de los conocimientos

En la mayoría de los pacientes se puede realizar el diagnóstico adecuado por las características de las imágenes (en general,  las lesiones <1,0 cm. son benignas). A los fines diagnósticos, los nódulos hepáticos se diferencian entre los que ocurren en pacientes con cirrosis y pacientes sin cirrosis. Hasta que se demuestre lo contrario, un tumor hepático en un hígado cirrótico debe ser considerado un HC; los tumores hepáticos múltiples en un hígado cirrótico indican HC difus o, en raras ocasiones, los nódulos con un grado elevado de displasia, un linfoma hepático.

En más del 20% de la población en general se hallan lesiones  hepáticas benignas, incluyendo el angioma (4%), la hiperplasia nodular focal (0,4%)  y  adenomas hepáticos (0,004%). Las lesiones hepáticas múltiples en un hígado normal por lo general indican un hígado metastático (el más común, del adenocarcinoma, colon, estómago, pulmón o próstata), pero podrían ser quistes o hemangiomas. Es raro hallar metástasis hepáticas en un hígado cirrótico. Las lesiones hepáticas múltiples de naturaleza benigna como los hemangiomas o la hiperplasia nodular focal, no son infrecuentes en un hígado normal.

Diagnóstico clínico diferencial de la mayoría de los tumores hepáticos

.	Hígado cirrótico	Lesiones comunes	Hígado no cirrótico	Lesiones comunes
Tumores malignos	Carcinoma hepatocelular Colangiocarcinoma Nódulo hiperplásico de alto grado Linfoma Metástasis (excepcional)	a.d	Metástasis HC bien diferenciado HC fibrolamelar Colangiocarcinoma Hemangioendotelioma Linfoma Melanoma Tumor neuroendocrino Sarcoma(angiosarco-ma, leiomiosarcoma)	a.b a.b.c.g g a g
Tumores benignos	Displasia de bajo grado Hígado graso focal Hemangioma Adenoma hepático	d g	Hemangioma Hiperplasia nodular focal Adenoma hepático Hiperplasia  regenerativa nodular Transformación nodular parcial Infiltración grasa focal Adenoma del conducto biliar	b a.b a,b b,f e,f c,.e

a: tumor hepático hipervasularizado. b: tumores extremadamente raros en la cirrosis pero relativamente frecuentes en el hígado normal. c: tumores frecuentes en el lóbulo izquierdo,  d: principalmente en cirrosis; e: se hallan por igual en hígado cirrótico y no cirrótico. f: clínicamente semeja la cirrosis. g: tumores extremadamente raros.

Las calcificaciones no tienen ninguna utilidad diagnóstica, pero podrían indicar un carcinoma fibrolamelar o un adenocarcinoma colorrectal, mientras que la hemorragia dentro de la lesión sugiere un adenoma. El primer paso en la cirrosis es la determinación de la α-fetoproteína (AFP) seguida de una ecografía, TC con contraste o RM. Podría ser necesaria la biopsia del núcleo con aguja fina pero se recomienda evitar la biopsia en las lesiones potencialmente operables.

Valor diagnóstico de los marcadores tumorales

La alfa-fetoproteína (AFP), la PIVKA 2 (Protein Induced by Vitamin K Absence: < 0,1 U/ mL.), la desgammacarboxi protrombina y el CA 19-9 (<37 U/mL) son marcadores tumorales para el HC. La AFP es la primera elección para el diagnóstico del HC, siendo el cut-off de 10 ng./ml. La fórmula (Ca 19-9 + CEA × 40) proporciona un índice de exactitud del 86% para el diagnóstico de colangiocarcinoma.  Los valores de AFP >400 ng./mL. son indicativos de HC. El 30% de los pacientes con HC <2 cm. tiene AFP normal, el 20% de los pacientes con HC no produce AFP mientras que  presencia de nódulos de regeneración o de cirrosis viral son frecuentes los niveles de 20-250.

Un aumento de la AFP es prácticamente diagnóstico de HC. A nivel mundial, el 88% de los pacientes con cáncer comprobado presentó una elevación de la concentración sérica de al menos uno de los marcadores tumorales. La elevación fue notable en el 57%. En cambio, no se hallaron alteraciones de los marcadores tumorales en ninguno de los pacientes con lesiones benignas. Las lesiones iniciales pueden tener marcadores elevados en menos del 30% de los casos.

Técnicas por imágenes

La utilización de una sola modalidad de imagen solo puede ser suficiente para controlar la progresión de la enfermedad, como las metástasis. Los hemangiomas son a menudo diagnosticados por una única modalidad con contraste dinámico para mejorar la imagen. Cuando se requieren otras imágenes para planificar una operación se cuenta con la TC, la angiografía por TC, la RM y la TC contrastada. Si no se dispone de estas técnicas, entre el paciente y el médico deben decidir si se hará una biopsia o una derivación a un centro de estudios por imágenes para realizar estudios por imágenes adicionales.

Las técnicas por imágenes para la evaluación del tumor hepático incluyen:

1) Evaluación del tumor

• Angiografía
• Gammagrafía con eritrocitos marcados
• TC con contraste
• Porto-angiografía con TC (muy sensible para las lesiones secundarias pero solo aplicables a casos seleccionados)
• Ecografía Doppler color
• Ecografía con contraste

2) Evaluaciön de la función del hepatocito y la excreción biliar

• RM con Mn-DPDP (manganeso (II) N,N ‘-dipyridoxylethylenediamine-N,N’-diacetate 5,5 ‘-bis(phosphate) (DPDP)
• RM con gadolinio BOPTA- EOB DTPARM contrastada con dimeglumina
• EOB DTPA

3) Evaluación de caLcificaciones tumorales

• Radiografía simple
• Ecografía

4) Evaluación de la formación de cápsula

• TC Ecografía
• Ecografía con contraste
• TC
• RM

5) Diagnóstico de la obstrucción biliar, litiasis vesicular y diferenciación de quistes y lesiones hepáticas cólicas.

• Ecografía
• TC

6) Detección de lesiones hepáticas pequeñas (<5 mm.)

• Ecografía intraoperatoria

7) Evaluación del lóbulo izquierdo y los ganglios linfáticos del ligamento gastrohepático y, guiar la aspiración con aguja fina

• Ecografía endoscopia

8) para evaluar la permeabilidad de los grandes vasos y la hipertensión portal

• Ecografía Doppler

9) El estándar de oro para la detección y localización de las lesiones focales

• RM o
• TC helicoidal dinámica de triple fase (contraste de las fases venosa y arterial) (la
cuarta fase es la rastreo venoso retardado)

10) Diferenciación de las lesiones benignas de las malignas aunque no es muy útil para el HC

• TC FDG- PET  (tomografía por emisión de positrones con FDG (18F-fludesoxiglucosa) 

11) Diagnóstico de la hiperplasia nodular focal

• centellograma nuclear con Tc-99-sulfuro coloidal

12) Diagnóstico de tumores neuroendocrinos

• centellograma con MIBG (yodo-131-metayodobenzilguanidina y octreotida)
centellograma con octreotida

13) Diagnóstico de hemangiomas > 2,5 cm.

• Centellograma hepático con glóbulos rojos marcados con Tc-99 (la mayoría de los centros universitarios no utilizan este método y prefieren la ecografía con contraste, la TC y la RM).

Los agentes de contraste para la ecografía y la RM con hierro o gadolinio contrastan mejor para detectar las lesiones más pequeñas, las lesiones satélite o las metástasis a distancia. 

Las características radiográficas del HC son: presencia de cápsula que supera el contorno hepático normal o una lesión con de densidad heterogénea. La inyección de contraste produce una marcación inmediata de la mayoría de los hematomas.

Punción aspiración con aguja fina (PAAF) y biopsia central (BC)

La PAAF y la BC son procedimientos seguros, eficaces y costo efectivos. Su especificidad es casi del 100% y su sensibilidad del 67-100%. Bajo la guía tomográfica o  ecográfica, es el método de elección. La PAAF es superior a la BC pero son métodos complementarios con una certeza el 78% si se usan separados y del 88% si se complementan. Sin embargo, muchas patologías se diagnostican mejor mediante la BC que con la PAAF porque, por ejemplo, el HC bien diferenciado no puede ser separado del hígado normal.

Las complicaciones (en su mayoría hemorrágicas) son raras, con 0,5% de complicaciones menores y 0,05% de complicaciones mayores.  Otro problema es la posibilidad de diseminación tumoral. La PAAF permite el diagnóstico en  más del 50% de los casos, y llega al 65% cuando se realiza un segundo pasaje. Si se obtiene un bloque celular se consigue un diagnóstico tumoral adicional de 5-10%.  Los criterios citológicos de Cohn ayudan a distinguir el HC de las lesiones no neoplásicas (81% de los HC cumplen al menos con 2 criterios).

Enfoque general para el manejo de los tumores hepáticos en hígados cirróticos

Tumores mayores de 2 cm.

El mejoramiento de la fase arterial y de lavado en la fase venosa portal es esencial para el diagnóstico de una lesión hepática >2 cm. en un hígado cirrótico. Más del 80% de los tumores >2 cm. en un hígado cirrótico son HC. Una AFP elevada confirma el diagnóstico. Si la AFP es normal, se recurrirá a las imágenes (TAC trifásica, RM). Si todavía hay dudas, podría estar indicada la PAAF-BC.

Tumores menores de 2 cm.

El 75% de los tumores <2 cm. en un hígado cirrótico son HC.  Los niveles de AFP y las imágenes pueden garantizar el diagnóstico. Si aún hay dudas, se repite la imagen de la lesión pero ampliada, o podría estar indicada una PAAF/BC. Debido al riesgo de diseminación del tumor, si es posible una resección quirúrgica debe evitarse la biopsia. Un nódulo pequeño puede ser preneoplásico o benigno. La American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD)distingue las lesiones <1 cm. de las >1 cm. pero <2 cm. Ellos sugieren realizar dos de las siguientes técnicas por imágenes : ecografía, TC y RM con contraste intravenoso.

Si mediante las dos técnicas se visualizan lesiones que cumplen los criterios preestablecidos, entonces es posible diagnosticar el HC. Los nódulos más grandes deben ser estudiados y los más pequeños supervisados cada 3 meses. Caturelli mostró que el 69% de los nódulos de novo en un hígado cirrótico es maligno. Por otra parte, la displasia de las células hepáticas se halla en el 60% de los hígados cirróticos con HC, y en sólo el 10% de los hígados no cirróticos.

Aumento de la AFP sin tumor hepático

En este caso, se debe repetir la TC o la RM dinámica cada 3 meses. Una AFP elevada no necesariamente es diagnóstica de HC, especialmente en los pacientes con el virus de la hepatitis C, quienes suelen tener una elevación leve de la AFP sin HC. Una AFP marcada es útil pero las elevaciones leves en ausencia de un tumor hepático no serían una indicación de trasplante hepático.

Hepatocarcinoma: es una enfermedad común, con una incidencia de 1%-6% en pacientes cirróticos. Los factores de riesgo son: cirrosis, ingesta de alcohol, virus de las hepatitis B y C, enfermedades metabólicas, carcinógenos ambientales, tratamientos hormonales y tabaquismo. El 90-95% de los HC aparecen en los hígados cirróticos. Los estudios de autopsias indican que el 20%-40% de los pacientes con cirrosis tienen HC. Tanto el tamaño como la gravedad de la enfermedad hepática influyen en la supervivencia. Los pacientes con tumores <5 cm. tienen una supervivencia del 80% en 1 año y del 20% a los 3 años.

La aparición en un paciente cirrótico de un dolor abdominal nuevo, hepatomegalia reciente, hemoperitoneo, fiebre persistente o pérdida de peso debe hacer sospechar el HC. El Laboratorio que caracteriza al HC muestra un incremento repentino de la fosfatasa alcalina, un aumento de la relación AST/ALT, eritrocitosis, leucocitosis persistente, hipoglucemia recurrente, hipercolesterolemia e hipercalcemia. Los últimos cuatro resultados son manifestaciones paraneoplásicas, junto con el síndrome hormonal ectópico, la osteoartropatía hipertrófica y la porfiria cutanea tarda. Las complicaciones del HC incluyen la ictericia obstructiva y la ruptura del HC (60% -90% de mortalidad).

La detección del HC se hace mediante la ecografía más la determinación del nivel de AFP cada 6 meses. La guía de la AASLD solo recomienda la ecografía ya que consideran que la AFP es de poco valor adicional. Las lesiones >2 cm. solo necesitan de una técnica de imagen para detectar los signos (hipervascularización arterial) o una técnica de imagen más un nivel de AFP > 400, con el fin de hacer un diagnóstico no invasivo del HC. Las lesiones <2 cm. se dividen en mayores y menores de 1 cm. Los nódulos >1 cm. pero <2 cm. (1-2 cm.) requieren de un estudio diagnóstico con 2 o más técnicas por imágenes.

Los Nódulos <1 cm. necesitan exámenes de seguimiento cada 3 meses. El 9-37% de los HC son resecables en el momento del diagnóstico. Las contraindicaciones para la resección incluyen la cirrosis descompensada, las metástasis extrahepáticas, el compromiso de los ganglios hepática o de la vena cava inferior o, la expansión biliar. Las variantes histológicas en los hígados cirróticos son : trabecular (65%), mixta (15%), compacto (12%), seudoglandular (5%), fibrosis lamelar (1,5%) y escirro 0,5%.

Nódulos de regeneración: los nódulos displásicos se desarrollan a menudo dentro de los nódulos de regeneración cirróticos. Pueden mostrar displasia de alto o bajo grado. Es posible que los HC bien diferenciados y poco diferenciados se desarrollen por una progresión de la regeneración de los nódulos con displasia de bajo grado a una displasia de alto grado. La RM diferencia mejor las lesiones iso o hipointensa de los HC que las lesiones intensa o hiperintensas. En el más difícil de los casos, después de la resección hepática o del trasplante de hígado se hace necesaria la histología. Si no se puede confirmar la presencia de un HC se recomienda repetir la investigación más adelante. Con el tiempo, la displasia de alto grado de los nódulos puede convertirse en maligna, lo que sugiere la ablación preventivas mediante el etanol.

Enfoque general de  los tumores hepáticos en el hígado no cirrótico

Los tumores hepáticos presentan fiebre, dolor abdominal, malestar o, en ocasiones, puede no tener sintomatología evidente. Los tumores benignos incluyen: hemangioma, hiperplasia nodular focal, hiperplasia nodular regenerativa (HNR) y el adenoma hepático. La mayoría de las neoplasias frecuentes son la gastrointestinal, la urogenital, el pulmón o las metástasis del carcinoma de mama. El cáncer primario de hígado incluye el carcinoma fibrolamelar, el colangiocarcinoma, el linfoma hepático y el angiosarcoma.

El diagnóstico de HC en un paciente con AFP elevada requiere estudios por imágenes. La ecografía o la TC clasifican los quistes, las metástasis y el hemangioma. La RM identifica el hígado graso focal  la HNR, el adenoma hepático y el hemangioma. Cuando el diagnóstico sigue siendo incierto hay que considerar la PAAF o el seguimiento mediante imágenes. En los adnomas grades (> 5 o en crecimiento cm.) está indicada la resección.

Lesiones benignas

Hemangioma: Los hemangiomas se encuentran en el 20% de la población en general, siendo más frecuente en las mujeres. La mayoría son asintomáticos. Los hemangiomas gigantes (> 4 cm.) son sintomáticos en el 40% de los casos. Los síntomas son raros y pueden ser dolor abdominal, saciedad precoz, anorexia, náuseas. Para las lesiones >2,5 cm., el SPECT con glóbulos rojos marcados con Tc-99m es la técnica que mejor los y a menor costo (especificidad: 100%) mientras que para las lesiones <2 cm. es mejor la RM. Los centros universitarios rara vez recurren al SPECT con glóbulos rojos marcados para el diagnóstico de los hemangiomas debido a la utilización de la sección transversal de las imágenes.

La histología de los hemangiomas hepáticos muestra sinusoides vasculares llenos de sangre separados por paredes de tejido conectivo (peliosis: carece de la capa endotelial y de las trabéculas fibrosas). El riesgo de rotura es mínimo y no justifica la resección. Otras complicaciones son la trombosis, la esclerosis y la calcificación. Los hemangiomas hepáticos pueden crecer durante el embarazo o por los anticonceptivos orales. El síndrome de Kasabach-Merritt (coagulopatía de consumo) y de Bornman-Terblanche- Blumgart (fiebre y el síndrome de dolor abdominal), constituyen complicaciones poco frecuentes.

Hiperplasia nodular focal (HNF): es más frecuente en las mujeres de 20-50 años (80%). La patogenia es desconocida, pero incluye una lesión vascular. La lesión es generalmente <3 cm., asintomática y se descubre de forma accidental. La principal dificultad para el médico es diferenciarla de un adenoma o un carcinoma fibrolamelar en los estudios por imágenes. Sin embargo, los carcinomas fibrolamelar se intensifican y se lavan en forma heterogénea y presentan calcificaciones centrales y adenopatías. Estas características son muy raras en la HNF. La falta de síntomas, las enzimas hepáticas normales y el no uso de anticonceptivos orales argumentan en su favor.

La RM tiene un 70% de sensibilidad y una especificidad del 98% (lesión hipervascular homogénea con cicatriz central). Si la radiología no deja dudas, la mayoría de los hepatólogos abogan por una actitud expectante. De lo contrario, se hará una biopsia percutánea guiada por imágenes, para obtener tejido hepático tumoral y normal. La histología es similar a la de la cirrosis inactiva, con proliferación de hepatocitos en torno a una arteria central normal prominente con una cicatriz fibrosa central. La historia natural de la hiperplasia nodular focal es variable (estable, regresiva o progresiva en el tiempo), pero la resección no es necesaria debido a que no se maligniza. Las complicaciones son raras e incluyen trombosis de la vena hepática o el síndrome de Kasabach-Merritt.

Adenoma hepático: E adenoma se produce en las mujeres que toman anticonceptivos orales durante al menos 5 años o en pacientes diabéticos. Los adenomas múltiples están asociados con la enfermedad por almacenamiento de glucógeno tipo I y tipo Ⅲ.  La adenomatosis (> 10 adenomas) se observa en pacientes que consumen esteroides anabólicos androgénicos. Es común el malestar abdominal.

En la ecografía, la lesión es hipoecoica o hiperecoica y en la TC es hipodensa o hiperdensa. La RM no es específica. Las lesiones son a menudo <8 cm. pero pueden ser >15 cm. Al  microscopio aparecen como láminas homogéneas de hepatocitos normales o pequeños sin conducto biliar, tracto portal o vena central. El 5% de los adenomas hepáticos se transforma en HC. La inmunotinción con β-catenina podría ser útil para el diagnóstico. La rotura espontánea y el hemoperitoneo ocurren en el 10% de los casos, especialmente durante la menstruación, el embarazo o después del parto. La mayoría de los hepatólogos aboga por la resección y la interrupción de los anticonceptivos orales.

Hiperplasia nodular regenerativa y transformación nodular parcial (TNP)): la HNR (nódulos de regeneración grandes) está asociada con la enfermedad de Behcet, enfermedades reumáticas, trastornos mieloproliferativos, la congestión venosa crónica, los tumores neuroendocrinos metastásico, el síndrome de Budd-Chiari, y diversos medicamentos (esteroides, anticonceptivos, antineoplásicos, anticonvulsivos, e inmunosupresores). Las lesiones se presentan con hipertensión portal y colestasis. Rara vez se requiere el diagnóstico mediante la biopsia hepática abierta.

La HNR muestra un engrosamiento difuso con placas de células del hígado sin fibrosis en los nódulos hiperplásicos. Son características las alteraciones de la reticulita. La trombosis de la vena porta podría conducir a HNR por la atrofia del parénquima y la hiperplasia compensatoria. La trombosis de la vena porta también ha sido invocada en la patogenia de la TNP.

Infiltración grasa focal del hígado: en el 10% de los pacientes con hígado graso, la grasa se acumula focalmente o muestra focos en el segmento anteromedial del lóbulo izquierdo.. Estos pacientes generalmente tienen diabetes, hiperlipidemia, obesidad, son consumidores de alcohol o toman esteroides. En la ecografía la grasa de ve hiperecoica y en la TC tiene baja atenuación. El hígado graso focal no desplaza los vasos intrahepáticos. Las imágenes estándar de oro están dadas por la RM con aumento de la señal en la secuencia T1. las técnicas de supresión de la grasa también son muy prometedoras.

Otros tumores benignos raros
Cistoadenoma hepatobiliar: Esta lesión es poco frecuente, se presenta principalmente en mujeres de mediana edad y son causa de dolor abdominal. Se diferencia del quiste benigno por tener una pared gruesa septadas. Hasta el 25% son malignos (cistoadenocarcinoma), por lo tanto está indicada la extirpación quirúrgica.

Adenomas de las vías biliares (colangioma): Los adenomas de las vías biliares son nódulos solitarios subcapsulares de 1-20 mm., descritos en pacientes con α-1-antitripsina. Los conductos biliares son más pequeños y no contienen bilis.

Papilomatosis biliar: Solo se han descrito 50 casos en todo el mundo. Es un tumor de la mediana edad que conduce a la obstrucción biliar por diseminación del tumor, moco, litiasis, colangitis y hemobilia. El diagnóstico se realiza por colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (CPRE), la cual muestra la secreción mucinosa típico de
una ampolla dilatada, múltiples defectos de relleno y estenosis. La cura puede obtenerse mediante la hepatectomía
.
Tumores mesenquimático y nerviosos: esta categoría incluye lipomas, miolipomas, angiomiolipomas, schwannomas, neurofibromas y condromas.

Seudotumor inflamatorio: Esta es afección inflamatoria de hombres rara, benigna,en hombres de mediana edad. Los pacientes pueden presentar fiebre, pérdida de peso, leucocitosis y elevación de la eritrosedimentación . Si la biopsia confirma el diagnóstico no sería necesaria de resección, sino que debería tratarse su origen.

Seudolesiones: se denomina seudolesión a una zona no patológica con una intensidad de señal diferente, atribuible a una alteración focal de la hemodinámica o el metabolismo parenquimatoso. Las seudolesiones observadas en los hígados cirróticos y no cirróticos incluyen cortocircuidos arterio-portales, nódulos de regeneración, fibrosis confluente y la afluencia anormal de sangre.

Lesiones malignas

Metástasis hepáticas: El hígado es el sitio más común de metástasis de neoplasias del tracto gastrointestinal, páncreas, mama y pulmón. Los defectos múltiples en las imágenes del hígado hacen sospechar un proceso metastásico. Sólo el 20% de los hígados presenta metástasis como una lesión solitaria. En general, están comprometidos ambos lóbulos hepáticos. En la TC, las metástasis colorrectales aparecen como lesiones de baja atenuación, a menudo con bordes irregulares y centro necrótico.

Durante la fase vascular precoz de la TC dinámica, las metástasis aparecen con una intensificación creciente. La sensibilidad de la TC (85%) puede aumentase con la TC-portografía arterial. La ecografía intraoperatoria posee una sensibilidad y especificidad excelentes para las metástasis del adenocarcinoma colorrectal. Una modalidad prometedora es la TC por emisión de positrones con FDG, el cual se acumula en las células con hipermetabolismo. Los cánceres de colon, pulmón y mama pueden ser estatificados mediante la CT con emisión de positrones con una sensibilidad del 92%-100% y una especificidad del 85%-100%. A menudo, la hipervascularidad de los tumores neuroendocrinos es evidente en la TC dinámica. La gammagrafía de los receptores de somatostatina puede localizar el 90% de los tumores neuroendocrinos (gastrinoma).

En el carcinoma colorrectal metastásico, el pronóstico mejora después de la resección quirúrgica. Las contraindicaciones de la resección son: número de metástasis hepáticas> 4, diseminación extrahepática y participación de los ganglios linfáticos hepáticos. Los tumores metastáticos del hígado calcificados podrían ser: leiomiosarcoma, sarcoma osteogénico, rabdomiosarcoma, condrosarcoma, cistoadenocarcinoma ovárico, melanoma, mesotelioma pleural, neuroblastoma y tumores testiculares. Las metástasis de estómago, páncreas, pulmón y mama calcificadas son extremadamente raras. La PAAF guiada ayuda a identificar la lesión primaria.

Hepatocarcinoma: casi todos los pacientes con el virus de la hepatitis C relacionado con el HC tienen cirrosis, mientras que los pacientes con HC relacionado con el virus de la hepatitis B son menos propensas a tener cirrosis. La ausencia de cirrosis hace que este tumor sea más pasibles de resección quirúrgica.

Carcinoma fibrolamelar: La variante fibrolamelar es un subtipo distintivo l HC pero no se asocia con los factores de riesgo clásicos de HC. Ocurre a una edad media de 26 años, se presenta como una gran masa solitaria, dolorosa que generalmente se encuentra en el lóbulo izquierdo. El nivel de AFP es normal. El término "fibrolamelar" se debe al aspecto microscópico de la lesión, con las capas delgadas de fibrosis que separa a los hepatocitos neoplásicos. En las imágenes puede verse una cicatriz fibrosa central. El 50% de las lesiones son resecables en el momento del diagnóstico.

Colangiocarcinoma intrahepático: representa el 20% de los tumores primarios del hígado y aparece como un adenocarcinoma o un carcinoma papilar o mucinoso. Los factores de riesgo son: cirrosis, colangitis esclerosante, adenoma de las vías biliares, quistes de colédoco, papilomatosis biliar, enfermedad de Carola y fasciola hepática. La ictericia es la presentación clínica más común. La presentación y el rápido aumento de la bilirrubina junto con la pérdida de peso despiertan la sospecha de colangiocarcinoma.

Los marcadores tumorales (CEA, CA-19-9 o AFP) podrían estar elevados. El CA 19-9 >100 tiene un 89% de sensibilidad y un 86% de especificidad de. Hay tres subtipos anatómicos: intrahepático periférico (15%,), perihiliar central (tumor de Klatskin) (60%) y, del conducto biliar distal común (25%). El colangiocarcinoma periférico se parece al HC sin cirrosis. Los tipos hiliar, central y distal se asocian con colangitis esclerosante, enfermedad inflamatoria intestinal u otras enfermedades biliares crónicas. La ecografía y la TC muestran una dilatación marcada del los conductos intrahepáticos. Un cambio brusco en el calibre del conducto biliar sugiere malignidad.

Para el diagnóstico del colangiocarcinoma se prefieren por su sensibilidad el análisis de las imágenes digitales y la hibridación fluorescente in situ, ya que son más sensibles que el cepillado estándar de rutina. La CPRE, la colangiografía percutánea transhepática y la RM permiten evaluar la resecabilidad.

La TC PET estatifica a estos tumores con una sensibilidad del 93%. El examen propuesto incluye ecografía, CEA y CA 19-9, cada 6 meses, Si hay  estenosis biliar, están indicadas la CPRE y el cepillado. La combinación de HC y colangiocarcinoma muestra las características hepatocelulares y del epitelio biliar de ambos tumores.

Hemangioendotelioma epitelioide: Este cáncer de grado bajo afecta a individuos entre 20-80 años y se asocia con los anticonceptivos orales y la exposición al polivinilo.  Se presenta con fiebre baja, dolor abdominal, hepatomegalia y enzimas hepáticas normales. Las células endoteliales se tiñen CD34, CD31 y Ⅷ factor. La resección quirúrgica o el trasplante hepático brindan un buen pronóstico.

Cistoadenocarcinoma: Generalmente aparece en el lóbulo derecho; es multiquístico y contiene material teñido de bilis. Se presenta con dolor abdominal y pérdida de peso. El pronóstico es bueno.

Linfomas y leucemia: La afectación hepática es común en la enfermedad de Hodgkin, incluyendo la infiltración linfomatosa (nódulos pequeños difusos o nódulos grandes), los fármacos, la hepatitis viral y la sepsis. La colestasis es poco común y se ha descrito el síndrome de evanescencia de los conductos biliares. El diagnóstico diferencial incluye los linfomas infiltrantes reactivos y los linfomas de células T.

El linfoma hepático primario es raro y puede presentarse como tumores solitarios o múltiples, como una lesión hepática difusa con hepatomegalia o como, insuficiencia hepática con LDH elevada. También se han descrito los linfomas de células T periférico gamma- delta con infiltración masiva sinusoidal hepática y del bazo. El hígado puede estar infiltrado en forma difusa o local por un mieloma múltiple o una leucemia (leucemia linfoide crónica, leucemia de células pilosas).

Tumores neuroendocrinos: Los tumores neuroendocrinos que se originan en el tracto gastrointestinal suelen dar metástasis en el hígado. Las metástasis hepáticas pueden ser resecadas. La quimioterapia tradicional no es eficaz, en cambio se ha comprobado respuesta al interferón-α. Los síntomas del síndrome carcinoide mejoran con los análogos de la somatostatina. El trasplante de hígado sigue siendo una opción.

Angiosarcoma: Se asocia con la exposición al cloruro de vinilo. La mayoría de los pacientes no son susceptibles de cirugía. Por lo general, están involucrado ambos lóbulos hepáticos y la tendencia a las metástasis contribuye a su mal pronóstico. La quimioterapia y la radioterapia no son útiles. La ligadura de de la arteria hepática sería un tratamiento paliativo.

Sarcoma indiferenciado de hígado: este tumor raro afecta principalmente a los niños. Las características clínicas son fiebre y un tumor hepático con hipoglucemia recurrente. La mediana de de la supervivencia es de 2 meses. Las imágenes muestran lesiones sólidas y quísticas con múltiples lóculos.

Otros tumores de células mesenquimáticas: el rabdomiosarcoma es el tumor más común de la vía biliar en los niños pequeños. El tumor puede simular un quiste del colédoco.

El fibrosarcoma se presenta como una masa hepática con hipoglucemia recurrente que se resuelve después de la resección. El interferón gamma -2 sérico está elevado. El leiomiosarcoma se presenta con deterioro general y dolor en el hipocondrio derecho. La angiografía TC muestra un tumor hipervascularizado. El trasplante hepático es posible.

Biopsia de hígado versus resección del tumor hepático

Antes de la resección hepática, las lesiones deben ser medidas, contadas y localizadas en los segmentos de Couinaud. Se debe detallar su relación con las principales estructuras anatómicas (vena porta, arteria hepática, vena cava inferior y vena hepática). Si el cáncer es evidente, se recomienda evitar la biopsia debido a la posible diseminación. La histología del hígado obtenida por aguja cortante rinde más que la citología de la muestra por PAAF pero tiene varias desventajas. Si el tumor es pequeño (<3 cm.), el 20% de los casos requiere un segundo intento; se produce sangrado leve en el 1% de los casos se e intenso en el 0,1%. El 10% de los casos queda sin un diagnóstico de certeza, lo que indica la resección.

El puntaje de Child Pugh ayuda a seleccionar los pacientes que deberán ser sometidos a la resección hepática. La supervivencia depende del potencial de regeneración y la presencia de cirrosis. Tradicionalmente, la cirrosis es una contraindicación de la resección hepática debido a la alta tasa de mortalidad (20%). Los pacientes con cirrosis que requieren una resección hepática plantean un dilema. El problema es que 10%-20% de los pacientes con cirrosis hepática tienen una neoplasia primaria. Además, el 80%-90% de los pacientes con HC y el 10%-20% de los pacientes con colangiocarcinoma tienen cirrosis. La mortalidad operatoria de resección amplia en pacientes sin cirrosis es del 10%.

Los diferentes tratamiento incluyen la ablación por radiofrecuencia, la inyección percutánea de etanol, la crioablación, la quimioembolización arterial hepática y la resección hepática laparoscópica. Los pacientes con cirrosis compensada podrían beneficiarse de la resección hepática, la ablación por radiofrecuencia o la quimioembolización de la arteria hepática, pero los pacientes con cirrosis descompensada es probable que no obtengan ningún beneficio en su supervivencia. En pacientes muy bien seleccionados con tumores incidentales, centrales o multifocales, el trasplante hepático podría ser más beneficioso.

Conclusión

Para el diagnóstico de los tumores hepáticos se analizan dos escenarios: (1) lesiones sólidas descubiertas incidentalmente en un paciente cirrótico. El diagnóstico más probable es el hepatocarcinoma, seguido por el nódulo displásico de alto y bajo grado. Lesiones >2 cm. se diagnostican por técnicas de imagen. Si las imágenes de las lesiones de 1-2 cm. son atípicas se debe recurrir a la histología.

Las lesiones <1 cm. requieren un seguimiento con ecografía cada 3 meses. (2) lesiones sólidas o tumores incidentales en un paciente no cirrótico. Las lesiones más frecuentes son el hemangioma, la hipertrofia nodular focal y el adenoma, los cuales deben ser descartados en mujeres jóvenes bajo tratamiento con anticonceptivos orales. Si la lesión se encuentra durante la estadificación o el seguimiento de un cáncer primario conocido y es de características dudosas se hace necesaria la histología. La mayoría de las metástasis hepáticas comunes provienen del adenocarcinoma de colon, estómago, pulmón, próstata o mama.

♦ Traducción y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti. Especialista en Medicina Interna

Evaluación de pacientes asintomáticos con alteraciones en el hepatograma

Evaluación de pacientes asintomáticos con alteraciones en el hepatograma

El hepatograma está incluido habitualmente dentro de los exámenes de rutina realizados en un chequeo clínico. La evaluación de pacientes asintomáticos con alteraciones en el hepatograma es un motivo de consulta relativamente frecuente

Generalidades

El hepatograma está incluido habitualmente dentro de los exámenes de rutina realizados en un chequeo clínico. La evaluación de pacientes asintomáticos con alteraciones en el hepatograma es un motivo de consulta relativamente frecuente. La primera etapa en la evaluación de estos pacientes es repetir el hepatograma para confirmar los resultados. Si los resultados son nuevamente anormales, es importante evaluar el grado de elevación de las enzimas. De hecho una elevación menor (hasta 1,5 veces el valor normal) puede no tener importancia clínica.
Los niveles de aminotransferasas son indicadores sensibles de injuria celular hepática. Cuando estas están elevadas, la primera etapa en la evaluación es obtener una historia completa para identificar las causas más comunes que lo pueden producir. Las mismas incluyen: injuria hepática vinculada al alcohol, hepatitis crónicas a virus B, C y autoinmunes, esteatosis hepática, esteatohepatitis no alcohólica, hemocromatosis, enfermedad de Wilson, déficit de alfa1 antitripsina, ingesta de drogas hepatotóxicas y causas no hepatológicas tales como la enfermedad celíaca.
El diagnóstico de abuso de alcohol puede ser dificultoso ya que muchos pacientes ocultan la información al ser interrogados. Un elemento de diagnóstico importante es la relación de los niveles de aminotransferasa TGO/TGP de al menos 2 a 1. En un reciente reporte se evidenció que más del 90% de los pacientes con enfermedad hepática alcoholica tenían una tasa de TGO/TGP de 2 a 1 y que se incrementaba al 96% cuando la relación era de 3 a 1. Otro elemento que resulta útil en la injuria hepática por alcohol es la d-glutamiltransferasa. El incremento de esta enzima a 2 veces el valor normal acompañada de la antedicha relación de 2 a 1 en las aminotransferasas TGO/TGP sugieren fuertemente el diagnóstico de abuso de alcohol.
Por otro lado se debe interrogar meticulosamente acerca de la ingesta de drogas hepatotóxicas. Casi todos los medicamentos pueden producir elevación de las transaminasas. Sin embargo las más comunes incluyen drogas tales como AINEs, antibióticos (penicilinas, ciprofloxasina, nitrofurantoina), antimicóticos (ketoconazol y fluconazol), antiepilépticos (fenitoina, carbamazepina), inhibidores de la hidroximetilglutaril-COA reductasa (simvastatina, pravastatina, lovastatina y atorvastatina), y drogas antituberculosas (isoniazida). La forma más fácil de determinar si una medicación es la responsable de la elevación de las transaminasas es suspender el tratamiento: las enzimas deben retornar a los valores normales si esta es la causa.
En relación a las hepatitis crónicas, la vinculada al virus C es muy común en el ámbito de los Estados Unidos. El riesgo de infección por virus C es mayor en pacientes con exposición parenteral al virus, tales como aquellos que han sido transfundidos o usan drogas endovenosas o que han sido tatuados, etc. El test inicial para el diagnóstico de la infección por virus C es la detección serológica de anticuerpos antivirus C por técnica de ELISA, la cual tiene una sensibilidad de alrededor del 97%. Un test positivo en un paciente con factores de riesgo es suficiente para hacer el diagnóstico. El estudio de los pacientes a través de PCR para virus C y la biopsia hepática se deben solicitar solamente cuando se decide un eventual tratamiento del paciente.
Por otro lado, para la infección por virus B los test serológicos para el diagnóstico son el antígeno de superficie para el virus B, el anticuerpo del core y el anticuerpo anti-superficie para virus B. El antígeno de superficie y el anticuerpo anticore indican la presencia de infección. Para determinar si hay replicación viral se deben solicitar el antígeno E, anticuerpo E y DNA para virus B. En pacientes con antígeno E y DNA positivo para virus B, la biopsia hepática y el tratamiento deben ser considerados.
Las hepatitis auto inmunes ocurren principalmente en mujeres en la edad media de la vida. La relación de mujeres a hombres es de 4 a 1. Un test de screening útil es el proteinograma electroforético. Más del 80% de los pacientes con hepatitis auto inmune tienen hipergamaglobulinemia. El hallazgo de inmunoglobulinas policlonales incrementadas 2 veces sobre el nivel normal son sugestivas del diagnóstico. Otros tests adicionales usados comúnmente son los anticuerpos antinucleares, los anticuerpos anti músculo liso y los anticuerpos KLM. Los primeros 2 anticuerpos tienen una sensibilidad del 28% y 40% respectivamente. Sin embargo el tercer test es raramente positivo. La biopsia hepática es esencial para confirmar la sospecha diagnóstica.
La causa más común de alteración en el nivel de aminotranferasas séricas es la esteatosis hepática. Los niveles de transaminasas están incrementados usualmente menos de 4 veces el valor normal y la relación de TGO/TGP es menor de 1 a 1. La ecografía que forma parte de la evaluación de todos estos pacientes es un método muy sensible para la detección de infiltración grasa, aunque es operador dependiente. Las causas que habitualmente están asociadas con hígado graso no alcohólico son la obesidad, las dislipemias, la diabetes y el uso de corticoides o tamoxifeno. El tratamiento es el de la causa subyacente. Sin embargo una condición asociada es la esteatohepatitis no alcohólica, la cual tiene una historia natural diferente ya que mientras la anterior tiene un curso benigno, el 10% de estas últimas pueden evolucionar a cirrosis. El diagnóstico de la esteatohepatitis es histológico y por ende incluye la biopsia hepática. La misma debe considerarse en pacientes con hígado graso cuyos niveles de transaminasas no se normalizan o empeoran luego de tratar la causa subyacente y aquellos en los cuales se mantienen persistentemente elevados.
Causas más raras de incremento de transaminasas séricas incluyen la hemocromatosis, la enfermedad de Wilson y el déficit de alfa1 antitripsina. La hemocromatosis es un desorden genético del metabolismo en el cual hay un disturbio del metabolismo del hierro. El aumento de la sideremia y un valor de saturación de transferrina mayor al 45% es sugestivo de hemocromatosis. La medición de ferritina da una información menos específica ya que es un reactante de fase aguda. Si los test de screening sugieren presencia de sobrecarga de hierro, una biopsia hepática debe ser realizada para evaluar los niveles de hierro y la severidad de daño hepático. La enfermedad de Wilson es un desorden genético de la excreción del cobre. Comienza clínicamente entre las edades de 5 a 25 años pero debe considerarse hasta los 40 años. El test de screening inicial es la medición de ceruloplasmina sérica, cuyos niveles estarán reducidos en el 85% de los pacientes afectados. Por otro lado se debe realizar un fondo de ojo para evidenciar los anillos de Kayser y Fleyscher. Si estos estudios son normales pero el médico todavía mantiene la sospecha en el diagnóstico, el próximo estudio es la evaluación de la excreción de cobre en orina de 24hs. Una excreción de cobre de más de 100mg es sugestiva de enfermedad de Wilson. El diagnóstico es usualmente confirmado por biopsia hepática para medir el nivel de cobre en el tejido. Por último el déficit de alfa1 antitripsina es una causa de enfermedad hepática poco común en adultos. El diagnóstico se hace solicitando el dosaje de esta enzima cuyos niveles deben estar disminuidos.
Existen causas no hepáticas de alteración de transaminasas tales como enfermedades del metabolismo muscular y enfermedades musculares adquiridas tales como la polimiocitis. Sin embargo en un reporte reciente la enfermedad celíaca fue la causa de la elevación de las transaminasas en trece de 140 pacientes asintomáticos. Por lo tanto debe ser una causa no hepática importante a descartar. El diagnóstico se puede llevar a cabo con la determinación de los anticuerpos antigliadina y antiendomisio.
Por otro lado, el hepatograma puede evidenciar elevación de los niveles de la fosfatasa alcalina. Esta enzima tiene 2 orígenes: hepático y óseo, y puede estar aumentado en las mujeres en el primer trimestre del embarazo a causa del influjo de la fosfatasa alcalina de la placenta. La primer etapa en la evaluación de estos pacientes incluye la determinación de la dglutamiltransferasa y la 5`nucleotidasa. Estas últimas 2 enzimas se elevan paralelamente a la fosfatasa alcalina en los desordenes hepáticos pero no en los óseos. En este caso, si la alteración bioquímica se mantiene en el tiempo, el paciente debe ser evaluado por colestasis crónica o enfermedad hepática infiltrativa. Las enfermedades colestáticas o las condiciones que incluyen la obstrucción parcial del ductus biliar son: la cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante primaria, ductopenia biliar del adulto y la colectasis inducida por drogas tales como los anabólicos. Las enfermedades infiltrativas incluyen la sarcoidosis, otros tipos de enfermedades granulomatosas y menos a menudo metástasis hepáticas no sospechadas. El test apropiado inicial es la ecografía hepática y la determinación de anticuerpos antimitocondriales, los cuales de estar presentes son altamente sugestivos de cirrosis biliar primaria (CBP). El diagnóstico de CBP se confirma con biopsia hepática. La dilatación de la vía biliar en la ecografía sugiere la presencia de obstrucción del árbol biliar. Este hallazgo es improbable en ausencia de hiperbilirrubilemia. En este caso es necesario realizar una colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (CPRE) para identificar la causa de la obstrucción y eventualmente remover el cálculo. Si los exámenes anteriores son normales pero la fosfatasa alcalina permanece elevada más del 50% por encima de lo normal, se sugiere realizar biopsia hepática y CPRE o colangioresonancia.
Por último, el disturbio del hepatograma puede estar dado por el incremento de la dglutamiltransferasa la cual se encuentra en los hepatocitos y en las células epiteliales biliares. Este es un indicador sensible de la presencia o ausencia de enfermedad hepatobiliar, pero la utilidad de este test está limitado por su falta de especificidad. Niveles elevados de esta enzima han sido reportados en una variedad de condiciones clínicas tales como enfermedades pancreáticas, infarto de miocardio, fallo renal, enfermedad pulmonar obstructva crónica, diabetes y alcoholismo. Por último altos niveles de esta enzima son encontrados en pacientes que toman medicaciones tales como fenitoina y barbitúricos.

Hepatopatías del embarazo

Hepatopatías del embarazo

En esta ocasión, les recomendamos algunos sitios web donde profundizar en esta temática, así como fichas bibliográficas claves que abordan distintos aspectos de la misma.Autor: Dra. Deyanira Dolinsky (IntraMed - Uruguay) Fuente: IntraMed 

Desarrollo

Durante el embarazo se producen una serie de modificaciones fisiológicas en las determinaciones de la funcionalidad hepática que incluyen:
* Disminución de las proteínas totales, incluída la albúmina.
* Elevación de los factores de la coagulación dependientes del hígado, como el fibrinógeno.
* Elevación de las proteínas de transporte como la ceruloplasmina, transferrina y globulinas de unión con hormonas sexuales esteroideas.
* Elevación hasta 4 veces de la fosfatasa alcalina.
* Las transaminasas y las bilirrubinas se mantienen normales. 
La afectación hepática que acontece en el embarazo puede ser clasificada en una de las siguientes categorías:
* Enfermedad hepática aguda coincidente con el embarazo.
a) La causa más común es la hepatitis viral. El embarazo no afecta el curso de la hepatitis viral, excepto la hepatitis E, que en algunos países subdesarrolados ocasiona una mortalidad significativa.     
b) La litiasis de la vía biliar y sus complicaciones, así como la ruptura de un adenoma hepático tienen una incidencia aumentada en el embarazo.
Embarazo que acontece en una paciente con una hepatopatía establecida. El embarazo es infrecuente en las pacientes con hepatopatías crónicas. El grado de compromiso hepático determina el riesgo materno durante el embarazo. Por ejemplo, el aumento del volúmen de sangre y del flujo aumentan la presión en las venas esofágicas, lo cual aumenta el riesgo de sangrado en caso de várices esofágicas.
Enfermedades hepáticas exclusivas de la embarazada
a) Hígado graso agudo del embarazo.
Puede conducir a una falla hepática grave. Si bien se trata de una entidad infrecuente, tiene una mortalidad materna y fetal significativa. Requiere para su diagnóstico una alta sospecha. Deberá considerarse esta entidad en pacientes con náuseas y vómitos severos del tercer trimestre del embarazo, sobre todo en nulíparas o con signos de toxemia. 

b) Colestasis intrahepática del embarazo
Causa del 20 al 25% de las ictericias del embarazo. Representa una respuesta exagerada del hígado al aumento normal de los estrógenos endógenos durante el embarazo. Se produce típicamente en el tercer trimestre del embarazo. Es benigna para la madre, pero puede disminuir la sobrevida materna y aumentar el riesgo de prematuridad.
c) Toxemias del embarazo y síndrome HELLP
El compromiso hepático es notorio en la pre eclampsia severa o eclampsia, pudiendo producirse necrosis hepatocelular. El síndrome HELLP (hemólisis, elevación de las enzimas hepáticas y descenso de plaquetas) usualmente se asocia a la pre eclampsia, si bien ocasionalmente puede acontecer en ausencia de hipertensión o proteinuria.

Material Disponible

En la Web
Liver Disease in Pregnancy
Liver Disease and Pregnancy
Búsqueda en Medline
Destacamos las siguientes revisiones:
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Intrahepatic cholestasis of pregnancy: review of the literature.
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Deficiencia de alfa-1 antitripsina

Deficiencia de alfa-1 antitripsina

Una enfermedad autosómica recesiva que no es rara sino que no siempre es diagnosticada.Autor: Dres. Thomas Köhnlein, Tobias Welte. Fuente: Traducción y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti. Especialista en Medicina Interna. The American Journal of Medicine (2008) 121, 3-9

La deficiencia de alfa-1 antitripsina (deficiencia del inhibidor de la alfa-1 proteasa) se define por la menor concentración de alfa-1 antitripsina en el suero y/o la identificación de un genotipo defectuoso. No es una enfermedad rara sino que no siempre es diagnosticada. En las últimas décadas se han hecho muchos esfuerzos para comprender la genética, la biología y la fisiopatología de la deficiencia de alfa-1 antitripsina, pero hasta el momento no se han conseguido resultados muy satisfactorios. Son importantes la identificación de los pacientes y la iniciación pronta del tratamiento para retrasar o evitar el daño pulmonar grave y el deterioro de la calidad de vida que lo acompaña.

Genética y biología

La deficiencia de alfa-1 antitripsina es una enfermedad autonómica recesiva. El gen SERPINA 1 (en un principio conocido por PI), que codifica la proteína alfa-1 antitripsina, es un gen de 12,2 kb localizado en la rama larga del cromosoma 14. Es un gen muy pleomórfico y hasta el momento se le conocen más de 100 variantes de alelos. Estas variantes pueden ser clasificadas de acuerdo con sus efectos sobre los niveles de la proteína alfa-1 antitripsina sérica. Los alelos M (M1 y M6) son los más comunes y se los define como “variantes normales” porque se asocian con niveles normales de la proteína alfa-1 antitripsina.

Las manifestaciones de la enfermedad aparecen con las variantes o genotipos Null, provocando alteraciones en la expresión o traducción del gen o, la síntesis proteica. La mayoría de los individuos con enfermedad pulmonar o hepática son homocigotas para los alelos Z o S (fenotipos ZZ y SS) o heterocigotas para los 2 (fenotipos MS, MZ o SZ), los cuales provocan la disminución de los niveles séricos de alfa-1 antitripsina. La alfa-1 antitripsina es una molécula de 52-kDa que es producida principalmente por el hígado desde donde es liberada a la sangre. La producción diaria normal es 34mg/kg (adultos: 1,5 a 3,0 g/L). La alfa-1 antitripsina se produce en condiciones normales y como proteína de fase aguda es regulada hacia arriba durante la inflamación, la infección, el cáncer y el embarazo.

La función fisiológica más importante es la inactivación de las enzimas proteolíticas liberadas al tejido pulmonar. La extensa superficie del pulmón está expuesta continuamente a una gran carga de patógenos de transmisión aérea, generando frecuentes respuestas inmunológicas. Durante el proceso de fagocitosis resultante, las proteasas y los oxidantes son liberados en el tejido pulmonar adyacente. La proteasa más importante es la neutrofilelastasa, la cual posee un elevado potencial para destruir los componentes de la matriz pulmonar. Otras proteasas comunes con potencial destructivo son la catepsina G, el activador de la plasmina y, la proteinasa-3.

En los seres humanos sanos, el pulmón está protegido por una variedad de antiproteasas que inactivan rápidamente a las proteasas, en una relación 1:1. De las antiproteasas del pulmón, la de más elevada concentración es la alfa-1 antitripsina. La alfa-1 antitripsina pertenece a la familia de los inhidores de la proteasa serina, conocidas como serpinas. Otros inhibidores importantes de las proteasas pulmonares con afinidad similar a la neutrofilelastasa, pero que están presentes en menores concentraciones que la alfa-1 antitripsina, son el inhibidor de la leucoproteasas secretora y la elafina.

Prevalencia

Los caucásicos europeos y norteamericanos son los que presentan la mayor frecuencia de alelos de la deficiencia de alfa-1 antitripsina. El número de pacientes clínicamente identificados es mucho menor que la prevalencia anticipada basada en las frecuencias de alelos. Se estima que el 10 al 35% de los individuos con genotipo ZZ homocigota no tienen síntomas clínicos, pero se desconoce cuál es la causa de esta discrepancia. Se calcula que en Estados Unidos, 60.000 pacientes tienen deficiencia sintomática de alfa-1 antitripsina, pero son menos de 10.000 los que llevan el diagnóstico de esta enfermedad, frecuentemente confundida con asma bronquial o enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) secundaria al cigarrillo.

Fisiopatología

En los pacientes con la variante ZZ, la proteína alfa-1 antitripsina tiene el ácido glutámico sustituido por la lisina en la posición 342 de la secuencia del aminoácido. Esto provoca anormalidades en la estructura terciaria de la molécula. La síntesis proteica en el retículo endoplasmático rugoso de los hepatocitos está retardada, de manera que aproximadamente el 85% de las moléculas sintetizadas se polimerizan en grandes conglomerados. Estos polímeros no pueden ser procesados más y se acumulan en el retículo endoplasmático rugoso. Solo unas pocas moléculas no polimerizadas son liberadas a la sangre. En los individuos con el genotipo ZZ, la actividad antiproteolítica de la alfa-1 antitripsina contra el sustrato más importante, la neutrofilelastasa, es aproximadamente 5 veces menor que cuando la concentración de alfa-1 antitripsina es normal. La acumulación continua de moléculas de alfa-1 antitripsina en los hepatocitos puede provocar lesión y muerte celular. Los pacientes tienen un riesgo muy elevado de fibrosis y cirrosis. La cantidad de moléculas polimerizadas acumuladas se correlacionan con el estadio de la cirrosis.

La deficiencia de alfa-1 antitripsina suele describirse como una enfermedad de depósito del retículo endoplasmático hepatocelular. Sin embargo, dicen los autores, cuando se consideran las enfermedades por depósito en los lisosomas, las cuales son más conocidas, la deficiencia de alfa-1 antitripsina puede describirse mejor como enfermedad de conformación, similar a la amiloidosis, debido a que la causa del almacenamiento es un cambio en la conformación peptídica más que un déficit funcional de las organelas celulares. En los pacientes con deficiencia de alfa-1 antitripsina existe un desequilibrio entre las proteasas y las antiproteasas pulmonares. La mayoría de las proteasas liberadas permanecen activas y proceden a destruir lentamente los componentes de la matriz pulmonar, las estructuras alveolares y los vasos sanguíneos. En unas pocas décadas, esta destrucción progresiva lleva a la bronquitis crónica y el enfisema pulmonar. Además de la actividad antiproteasa, la alfa-1 antitripsina parece representar un papel importante en la regulación de los procesos inflamatorios pulmonares. Por sí misma, la molécula tienen efectos antiinflamatorios: puede inhibir las respuestas inmunológicas, estimular la reparación tisular y la producción de la matriz y, tener actividad antibacteriana.

Estudios recientes indican que la polimerización de las moléculas ZZ de la alfa-1 antitripsina ocurre no solo en los hepatocitos sino también en los tejidos periféricos, como el pulmón. El líquido del lavado bronquioalveolar de los pacientes con genotipo ZZ contiene grandes cantidades de alfa-1 antitripsina polimerizada. Por lo tanto, explican los autores, es posible que la capacidad antiproteolítica del pulmón pueda también estar disminuida en esos individuos, debido a que las moléculas polimerizadas de alfa-1 antitripsina están funcionalmente inactivas. Por otra parte, las macromoléculas polimerizadas pueden promover el proceso inflamatorio en el pulmón. En la actualidad, poco se sobre la magnitud y la importancia de esos efectos proinflamatorios, pero la transición de conformación de la alfa-1 antitripsina de monómero a polímero puede convertir una molécula antiinflamatoria en una molécula proinflamatoria. 

Manifestaciones clínicas de la deficiencia de alfa-1 antitripsina

Las manifestaciones clínicas están siempre presentes en los pacientes con ausencia completa de alfa-1 antitripsina en el suero (variantes null). La mayoría de los pacientes con genotipos ZZ o SZ y algunos con genotipo SS tienen síntomas pulmonares o hepáticos. Los individuos heterocigotas portadores de las variantes normal o alélica (por ej., MZ o MS) raramente son sintomáticos. El papel de “genes modificadores”, los cuales pueden alterar el curso de la enfermedad, todavía está en la mesa de debate.

En la mayoría de los pacientes con deficiencia de alfa-1 antitripsina sintomática, la manifestación dominante es la enfermedad pulmonar, la cual comienza en el inicio de la adultez. Los síntomas son precoces y pueden aparecer muy rápido si existen riesgos adicionales como el fumar o la polución ambiental ocupacional. La expectativa de vida media para los pacientes homocigotas fumadores es 48 a 52 años y para los homocigotos no fumadores, de 60 a 68 años.

Manifestaciones pulmonares

Si la concentración sérica de alfa-1 antitripsina está por debajo de su umbral protector (35% del valor medio normal: 0,8 g/L), puede esperarse el deterioro pulmonar grave, manifestado como EPOC y enfisema pulmonar paraacinar. Los síntomas pulmonares, como la tos, el catarro y la disnea de esfuerzo, pueden ya estar presentes entre los 30 y los 40 de edad. El 20% de los pacientes sintomáticos desarrolla hiperreactividad bronquial. La evolución de la enfermedad es progresiva y puede conducir a la insuficiencia respiratoria grave.

La EPOC por deficiencia de alfa-1 antitripsina presenta los mismos signos y síntomas que la EPOC por otras causas. En la mayoría de los casos, las exacerbaciones son secundarias a la infección de la vía aérea. Los modelos fisiopatológicos indican que durante las exacerbaciones infecciosas se produce una “explosión” de enzimas proteolíticas que aceleran la destrucción del tejido pulmonar. La frecuencia de las exacerbaciones se asocia con la progresión del enfisema pulmonar y se correlaciona con la declinación de la función del pulmón. 

Los procedimientos diagnósticos estándar órgano específicos incluyen el examen físico del tórax, las pruebas de función pulmonar (espirometría, pletismografía corporal), radiografía simple de tórax, gasometría sanguínea y, tomografía computarizada (TC) del tórax. Otros procedimientos adicionales son la medición de la capacidad de difusión del pulmón, la oximetría nocturna y las pruebas durante el ejercicio (ergoespirometría). En el enfisema avanzado, los hallazgos típicos son la disminución del murmullo vesicular, con sibilancias y estertores crepitantes en la auscultación. La expansión de la caja torácica y de los diafragmas está disminuida durante la respiración tranquila.

La espirometría suele revelar una combinación de restricción pulmonar con obstrucción de la vía aérea. La clasificación más utilizada para la EPOC, la clasificación GOLD (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease), usa el volumen espiratorio forzado en 1 segundo (VEF1) como el criterio más importante para categorizar a los pacientes en 4 estadios: leve (I), moderado (II), grave (III) y muy grave (IV), respectivamente. La pletismografía revela mayor capacidad pulmonar total, aumento de la capacidad residual funcional y aumento de la resistencia de vía aérea. Las radiografías torácicas muestran hiperclaridad de los pulmonar con rarefacción del tejido pulmonar. A diferencia de otras formas de EPOC, el enfisema por deficiencia ZZ de alfa-1 antitripsina se manifiesta predominantemente en las secciones basales del pulmón. La medición de lo gases arteriales o capilares revela hipoxemia en los pacientes con EPOC moderada a grave. En los casos muy graves, puede haber hipoxemia e hipercapnia. La TC de tórax tiene la suficiente sensibilidad para permitir la detección de infiltrados, bullas, bronquiectasias y neumotórax.

Manifestaciones hepáticas

Una pequeña proporción de pacientes con genotipos de deficiencia homocigota de alfa-1 antitripsina desarrolla un síndrome de hepatitis neonatal con colestasis. La deficiencia de alfa-1 antitripsina debe distinguirse de otras formas de hepatopatía neonatal, como las infecciones por citomegalovirus, rubéola, virus de Epstein-Barr o, raramente, el virus de la hepatitis B. Puede ser difícil diferenciarla de la atresia biliar extrahepática, sobre todo, en los casos en que ambas condiciones están presentes, como ya ha sido descrito. La ictericia de la deficiencia de alfa-1 antitripsina se resuelve en forma espontánea luego de unas pocas semanas. Los signos clínicos en los recién nacidos no necesariamente se asocian con enfermedad hepática en el adulto.

Los adultos con genotipos asociados con la deficiencia de alfa-1 antitripsina desarrollan menos enfermedad hepática que pulmonar. Sin embargo, aclaran los autores, la deficiencia de alfa-1 antitripsina es una de las razones más frecuentes de cirrosis hepática, luego de la hepatitis viral, el alcoholismo y la colangitis crónica. Al principio, los síntomas hepáticos remedan los de la hepatitis, seguida después por fibrosis o cirrosis (mediante el mecanismo ya explicado más arriba). La colestasis intrahepática que se desarrolla después provoca la disminución de la reabsorción de los lípidos y de las vitaminas lipofílicas. En la deficiencia de alfa-1 antitripsina,  la progresión de la cirrosis es lenta. Sin embargo, acotan los investigadores, algunos pacientes desarrollan una enfermedad terminal que crea la necesidad de un trasplante hepático. La incidencia de carcinoma primario de células hepáticas es más elevada que en otras hepatopatías. Las enfermedades graves del pulmón y el hígado raramente se observan en la misma persona.

Los análisis bioquímicos tienen como finalidad constatar la integridad de los hepatocitos y el estado del metabolismo y la síntesis proteica (hepatograma completo). La ecografía abdominal permite evaluar el tamaño del hígado, la estructura del parénquima y la arquitectura de los vasos. Otros procedimientos diagnósticos adicionales son la biopsia para la evaluación histológica y la TC abdominal. 

Manifestaciones orgánicas poco frecuentes

Son la vasculitis (de Wegener), la paniculitis necrotizante y los aneurismas de la aorta abdominal y las arterias cerebrales.

Diagnóstico de la deficiencia de alfa-1 antitripsina

Ante cualquier sospecha de deficiencia de alfa-1 antitripsina se debe determinar su concentración en el suero. Debido a que la alfa-1 antitripsina es una proteína de fase aguda, su síntesis puede ser regulada hacia arriba durante todos los estados inflamatorios. Por lo tanto, se recomienda evaluar también la proteína C reactiva y si ésta es anormal, se descartará la deficiencia de alfa-1 antitripsina. Debido a la variabilidad de la sensibilidad de la electroforesis sérica, la estimación de la concentración de alfa-1 antitripsina por ese método es menos confiable que le medición directa de las concentraciones en el suero. Si la concentración sérica es inferior a lo normal, se recomienda la caracterización de las moléculas de alfa-1 antitripsina. Sin embargo, este paso suele ser omitido y en su lugar se procede a establecer el genotipo. La información del fenotipo o el genotipo permite el consejo genético a los pacientes y sus familiares y brinda una predicción aproximada de la posible evolución de la enfermedad.

En todos los recién nacidos con ictericia prolongada o signos inespecíficos de enfermedad hepática se debe investigar la deficiencia de alfa-1 antitripsina. Por lo menos una vez en la vida, la enfermedad debe investigarse en los adultos con enfermedades respiratorias crónicas, como la EPOC, el asma bronquial, las bronquiectasias, el síndrome de cilias inmóviles, las infecciones respiratorias frecuentes o, una enfermedad hepática poco clara. También deben estudiarse los familiares del caso índice.

Profilaxis

La medida profiláctica más importante es la cesación de fumar. La enfermedad pulmonar se puede acelerar por la exposición pasiva al humo del cigarrillo y otros contaminantes tóxicos del aire, por lo que deben evitarse todas las ocupaciones que exponen a los individuos a altas concentraciones de polvo y otras partículas aéreas. Las pruebas de función pulmonar permiten la detección temprana de la obstrucción de la vía aérea. La vacunación contra el neumococo y la gripe puede reducir la incidencia de infecciones de la vía aérea y cuando existe enfermedad hepática se recomienda la vacunación contra las hepatitis A y B.

Tratamiento

El tratamiento de las manifestaciones pulmonares de la deficiencia de alfa-1 antitripsina no difiere del tratamiento estándar de la EPOC. El tratamiento médico consiste en la aplicación crónica de agonistas beta-2 de acción prolongada, formoterol o salmeterol, combinados con el anticolinérgico tiotropio de acción prolongada. El beneficio de los corticosteroides inhalados sigue todavía en debate, pero el estudio TORCH (TOwards a Revolution in COPD Health: Hacia una Revolución en la Salud de la EPOC) recientemente publicado no comprobó que los corticosteroides inhalados o su combinación con salmeterol tenga un efecto importante sobre la mortalidad. Los broncodilatadores de acción corta pueden brindar alivio al distrés respiratorio agudo. En la hipoxemia crónica, puede llegar a requerirse la oxigenoterapia prolongada mientras que en presencia de hipercapnia puede estar indicada la ventilación no invasiva. La adecuación de la dieta, la fisioterapia y la rehabilitación  pulmonar también han demostrado tener efectos beneficiosos. Si se sospecha infección bacteriana de la vía aérea, está indicada la administración precoz de antibióticos de amplio espectro para los patógenos típicos y atípicos de la vía aérea. Las exacerbaciones infecciosas agudas se tratan con una combinación de antibióticos y corticosteroides por vía oral durante 7 a 10 días.

En el pasado, algunos pacientes con enfisema eran sometidos a la cirugía para reducir el volumen pulmonar, incluidos los pacientes con deficiencia de alfa-1 antitripsina. Sin embargo, en estos últimos pacientes, la evolución posquirúrgica a largo plazo era mala por lo que, salvo excepciones, el tratamiento no se recomienda. En los estadios avanzados de la enfermedad puede ser necesario el trasplante pulmonar y los pacientes deben ser derivados a un centro de trasplante para ingresar en las listas de espera.

En Estados Unidos y algunos países europeos, durante más de una década se ha utilizado la terapia de sustitución con alfa-1 antitripsina humana. En la actualidad, hay cerca de 4.000 pacientes en todos el mundo que están tratados con esta proteína. La mayoría de los pacientes recibe 3 a 5 g (60 mg/kg de peso corporal) de alfa-1 antitripsina intravenosa 1 vez por semana, extraída de mezclas de plasma humano. En los pacientes con enfisema este tratamiento está indicado siempre que la concentración sérica de su alfa-1 antitripsina natural sea inferior a 0,8 g/L, no hayan fumando por lo menos 6 meses antes, su VEF₁ posbroncodilatadores se encuentre entre el 35 y el 65% del esperado o, su declinación anual del VEF₁ sea mayor de 100 mL.

La terapia de sustitución solo ha sido estudiada en pocos trabajos clínicos y la evidencia de su eficacia es limitada. En la actualidad, están en marcha estudios prospectivos con puntos finales importantes, como la mortalidad, la calidad de vida, la capacidad durante el ejercicio y la densidad del tejido pulmonar y se espera la pronta publicación de sus resultados.

Resumen de los puntos sobresalientes

• La deficiencia de alfa-1 antitripsina es una enfermedad común altamente subdiagnosticada.
• El diagnóstico se hace por la determinación de la concentración de alfa-1 antitripsina sérica o el análisis genético.
• La mayoría de los individuos genéticamente afectados desarrolla enfermedad pulmonar o hepática, provocando EPOC grave o cirrosis hepática en los adultos jóvenes.
• El tratamiento de la enfermedad pulmonar es similar al tratamiento de la EPOC secundaria al cigarrillo. La sustitución con alfa-1 antitriopsina derivada de una mezcla de plasmas está indicada en casos seleccionados.

Enfermedad de Wilson

Enfermedad de Wilson: espectro clínico de la enfermedad hepática

Wilson's disease: clinical spectrum of liver disease

Alejandra Ochoa Palominos, Luis Ibáñez Samaniego, María-Vega Catalina Rodríguez??, José Pajares Díaz, Gerardo Clemente Ricote

Sección de Hepatología, Servicio de Aparato Digestivo, Hospital General Universitario Gregorio Marañón, Madrid, España

La enfermedad de Wilson es un trastorno hereditario autosómico recesivo del metabolismo del cobre (gen ATP7B), que se caracteriza por la acumulación del mismo en diferentes órganos, principalmente el hígado y el cerebro. Es una enfermedad poco frecuente, difícil de diagnosticar en muchas ocasiones y con un espectro clínico muy amplio y, por lo tanto, debemos sospecharla siempre en un paciente con hepatopatía de causa no clara. En el siguiente artículo presentamos 2 pacientes con diferentes formas de manifestación de la enfermedad hepática, uno de ellos requirió trasplante hepático urgente por fallo hepático fulminante y el otro recibió tratamiento médico. El objetivo de esta observación clínica es analizar el diagnóstico de la enfermedad de Wilson en 2 pacientes en los que se inició de forma diferente y, por tanto, el amplio espectro clínico de la enfermedad y su tratamiento.

Introducción

La enfermedad de Wilson (EW) es un trastorno hereditario del metabolismo del cobre con carácter autosómico recesivo, caracterizado por una disminución de su excreción biliar produciéndose su acumulación en distintos órganos, principalmente el hígado y el cerebro (en particular en los ganglios basales) conduciendo al daño hepático, alteraciones neurológicas y/o neuropsiquiátricas. La prevalencia estimada es de 30 casos por millón de habitantes1,2.

La edad de presentación típicamente suele ser entre los 5 y los 35 años, pero puede presentarse a cualquier edad3. El gen defectuoso es el ATP7B (cromosoma 13)1, que codifica a un transportador de cobre que transfiere el metal desde los hepatocitos hasta la bilis y cuya disfunción impide su adecuada eliminación. En el hígado, la incorporación del cobre dentro de la apoceruloplasmina para producir ceruloplasmina está afectada en un 90% de los casos, produciendo un descenso de las concentraciones de ceruloplasmina sérica4. El conocimiento de las bases genéticas de la EW se ha incrementado en los últimos años. Se han descrito más de 500 tipos de mutaciones genéticas, de las cuales en 380 se ha confirmado su rol en la patogenia de esta enfermedad, sin embargo, la relación entre el genotipo y el fenotipo, así como los múltiples efectos tóxicos del cobre como base para la terapia dirigida, sigue siendo insuficiente5. A menudo el diagnóstico es tardío, por lo que la sospecha clínica es esencial. El espectro clínico de la enfermedad hepática es muy variable y puede manifestarse desde hipertransaminasemia asintomática hasta fallo hepático fulminante (FHF). Algunos pacientes tienen episodios transitorios de ictericia debido a la hemólisis. También se puede presentar en forma de hepatitis aguda o crónica, simulando muchas veces un cuadro de hepatitis viral o autoinmune. Otra de las formas de presentación es en forma de cirrosis compensada o descompensada. El diagnóstico precoz es fundamental, ya que el inicio del tratamiento en fases presintomáticas ha demostrado un mejor pronóstico. El propósito del tratamiento médico es controlar los síntomas y prevenir la progresión de la enfermedad, debiendo ser instaurado de por vida. Se basa fundamentalmente en 2 grupos de fármacos: quelantes de cobre y sales de zinc. El trasplante hepático (TH) es el tratamiento definitivo de esta enfermedad, ya que corrige el defecto metabólico.

Casos clínicosCaso 1

Mujer de 29 años sin antecedentes de interés. En estudio por su especialista de aparato digestivo de área por hipertransaminasemia asintomática de 16 meses de evolución. En el estudio de hepatopatía realizado ambulatoriamente destacaban los siguientes hallazgos: cobre sérico total 36μg/dl (valor normal [VN]: 60-120μg/dl), ceruloplasmina sérica 2,75mg/dl (VN: 20-40mg/dl) y anticuerpos antinucleares positivos (1/160), sin haber completado el estudio para el diagnóstico definitivo de EW. La paciente inicialmente ingresó en otro centro por descompensación edemoascítica de 15 días de evolución, ictericia en las 48 h previas y coagulopatía (INR 2). A las 48h la paciente presenta importante deterioro de la función hepática con desarrollo de encefalopatía hepática, mayor coagulopatía, insuficiencia renal aguda oligúrica y anemia hemolítica Coombs negativa, por lo que es trasladada a nuestro centro para valoración de TH, incluyéndose en «urgencia 0» para la realización de TH urgente. En la exploración oftalmológica no se visualizó claro anillo de Kayser-Fleischer (K-F). En los resultados de laboratorio, durante el ingreso, presentó como datos relevantes: cobre sérico total 400μg/dl (VN: 60-120μg/dl), hemoglobina 8,5 g/dl (VCM y CHCM normales), leucocitos 29.500/l con neutrofilia, glucosa 76mg/dl, ALT 18 U/l, AST 80 U/l, bilirrubina 35,4mg/dl, FA 12 U/l (ratio de FA/Bi 0,33), LDH 807 U/l, tiempo de protrombina 40,9 s, INR 3,35, creatinina 3,38mg/dl y urea 115mg/dl. Se inició tratamiento con diálisis de albúmina (Molecular Adsorbent Recirculating System [MARS]), y posterior hemofiltración venovenosa continua (HFVVC) en espera del TH. En la ecografía abdominal-Doppler se observó un parénquima hepático sin alteraciones, ligera esplenomegalia de 13,5cm e importante cantidad de líquido libre intraperitoneal con inversión del flujo en la porta y recanalización de las venas paraumbilicales. El estudio hemodinámico hepático fue compatible con hipertensión portal sinusoidal grave (gradiente de presión venosa hepática[GPVH] de 34mmHg] y la biopsia hepática transyugular (BHTY) fue compatible con una cirrosis micronodular instaurada, infiltración linfocitaria sin fenómenos regenerativos y alteraciones hepatocitarias agudas de predominio colestásico, sin rasgos específicos. El TH se realizó a las 48h de su inclusión en lista de TH urgente, presentando una evolución postoperatoria favorable, y fue dada de alta a los 25 días de su ingreso. En la pieza de hepatectomía se confirmó la presencia de cirrosis micronodular (fig. 1), con esteatosis macrovacuolar y depósitos de gránulos intrahepatocitarios de cobre (tinciones de orceína) (fig. 2), compatible con EW. Una vez trasplantada se realizó el estudio genético del gen ATP7B, el cual reveló que la paciente es portadora homocigota de la mutación R1151C (exón 16) y en este momento se está realizando el estudio familiar.

Figura 1.

(0,31MB).

Cirrosis hepática. Nodularidad difusa y amplios puentes fibrosos portoportales y portocentrales que delimitan áreas carentes de vaso aferente central y conformadas por laminillas hepatocitarias regenerativas.

Figura 2.

(0,2MB).

Técnica de detección de depósitos de cobre: orceína. Se observa presencia de gránulos intrahepatocitarios de cobre focales y de distribución irregular en algunos nódulos regenerativos.

Caso 2

Mujer de 55 años sin antecedentes de interés salvo el diagnóstico de cirrosis hepática en relación con EW que se manifiesta con descompensación edemoascítica y toracoascitis bien controlada con tratamiento diurético, sin requerimientos de paracentesis evacuadoras. El diagnóstico se realizó en función de las siguientes pruebas complementarias: ceruloplasmina de 7,2mg/dl (VN: 20-40mg/dl), cobre en orina de 24 h de 18μg (VN:<40μg) que aumentaba con la administración de D-penicilamina, cobre sérico total de 42μg/dl (VN: 60-120μg/dl) y biopsia hepática con cobre elevado de 468μg/g de peso seco (VN:<50μg/g de peso seco).

Además de la afectación hepática, presentaba manifestaciones neurológicas (ataxia y neuropatía), con una resonancia magnética cerebral compatible con los hallazgos típicos de EW. En la exploración oftalmológica no se pudo descartar la presencia de anillo de K-F. La paciente seguía tratamiento con D-penicilamina (1.000mg al día) desde el diagnóstico de la cirrosis.

A los 11 meses del diagnóstico de la cirrosis, fue derivada a nuestro centro para valoración de TH por deterioro progresivo de la función hepática y empeoramiento de su situación clínica con desarrollo de encefalopatía hepática, toracoascitis masiva derecha complicada con empiema bacteriano espontáneo y fallo renal agudo oligúrico. En la exploración física del ingreso en nuestro centro destacaba la presencia de signos de encefalopatía hepática, hipoventilación en hemitórax derecho y discreta semiología de ascitis. En los análisis presentó los siguientes datos: hemoglobina 10,9 g/dl, plaquetas 76.000/l, leucocitos 6,900/l con fórmula normal, tiempo de protrombina 20,1 s, INR 1,67, pH 7,39, bicarbonato 20 mmol/l, AlT 60 U/l, AST 94 U/l, bilirrubina 3,2mg/dl, GGT 251 U/l, FA 188 U/l, Na 124 mEq/l, K 5,4 mEq/l, creatinina 3,75mg/dl, urea 199mg/dl, albúmina 2,1 g/dl, Coombs directo e indirecto negativos, anticuerpos antinucleares 1/80 con patrón granular, cobre sérico total 43μg/dl, ceruloplasmina 9mg/dl y serologías de virus hepatotropos negativas. En la endoscopia digestiva alta se observaron varices esofágicas grandes con puntos rojos y gastropatía hipertensiva. El estudio hemodinámico hepático fue compatible con hipertensión portal sinusoidal grave (GPVH de 22,5mmHg) y en las pruebas de imagen abdominales (ecografía, tomografía computarizada y resonancia magnética) no se observaron lesiones ocupantes de espacio ni complicaciones vasculares. La paciente permaneció ingresada durante 3 meses, requiriendo colocación de tubo de drenaje torácico, antibioterapia de amplio espectro y manejo de la insuficiencia renal con técnicas de depuración extrarrenal (HFVVC), con posterior mejoría de la función renal. En este sentido se tuvo que suspender el tratamiento con D-penicilamina desde el día del ingreso, por su posible contribución a la insuficiencia renal multifactorial iniciándose sales de zinc (acetato de zinc, 50mg cada 8h en ayunas).

Además desarrolló trombocitopenia grave secundaria a púrpura trombocitopénica idiopática que se trató con esteroides y gammaglobulina intravenosa, así como coagulopatía grave. En vista del deterioro progresivo durante el ingreso, se incluyó en lista activa de TH (MELD al ingreso de 29 puntos y al alta de 13 puntos). Tras serle dada el alta siguió revisiones periódicas en consultas, presentando mejoría clínica progresiva tanto de la función hepática y renal como de los síntomas neurológicos, estando actualmente en fase compensada. Por este motivo se ha excluido de lista activa de TH sin modificaciones en el programa de seguimiento. Actualmente se encuentra en tratamiento con acetato de zinc con adecuada tolerancia y sin desarrollar efectos secundarios derivados del fármaco.

Discusión

A menudo el diagnóstico de la EW es difícil y en ocasiones tardío debido a la gran variabilidad clínica de esta entidad. Tanto las bases diagnósticas como terapéuticas se basan en series de casos que han sido comunicadas durante las últimas décadas6. El diagnóstico se realiza en función de criterios clínicos, analíticos e histológicos (fig. 3)1. Recientemente se han introducido pruebas genéticas que fundamentalmente quedan reservadas para el cribado familiar de los casos índices y para aquellos pacientes en los que el diagnóstico es difícil de establecer por criterios clínicos y analíticos7. El «Grupo de Trabajo de la Octava Reunión Internacional sobre Enfermedad de Wilson» ha propuesto utilizar un sistema de puntuación para facilitar el diagnóstico (tabla 1)8. Es importante destacar que la biopsia hepática se reserva para aquellos pacientes en los que los signos clínicos y las pruebas no invasivas no permiten realizar un diagnóstico definitivo o si existe gran sospecha de otra enfermedad hepática6,8. La detección del cobre hepatocitario mediante técnicas histológicas convencionales es muy variable, especialmente en los estadios tempranos de la enfermedad en los que el cobre se encuentra unido a la metalotioneina citoplasmática y es difícilmente detectable mediante técnicas histoquímicas. Por otro lado, la cantidad de cobre varía de nódulo a nódulo cuando existe cirrosis y puede variar de una célula a otra en estadios precirróticos9. En aquellos casos en los que no se puede determinar el cobre intrahepático se debe recurrir al análisis genético, aunque es de poca utilidad, ya que la mayoría de los pacientes con EW son heterocigotos compuestos, y se han identificado más de 500 mutaciones del gen10.

Figura 3.

(0,31MB).

Algoritmo diagnóstico de la enfermedad de Wilson.

Tabla 1.

Sistema de puntuación propuesto para el diagnóstico de la enfermedad de Wilson

Síntomas y signos		Otras pruebas
Anillo de Kayser-Fleischer		Cobre intrahepático
Presente	2	> 250μg/g peso seco	2
Ausente	0	50-250μg/g peso seco	1
		Normal (< 50μg/g peso seco)	−1
Síntomas neurológicos		Orceína +	1
Graves	2
Leves	1	Cobre urinario
Ausencia	0	< 100μg/24h	0
		100-200μg/24h	1
Ceruloplasmina sérica		> 200μg/24h	2
Normal (> 20 mg/dl)	0	> 1000μg/24h post-D-penicilamina	2
10-20 mg/dl	1
< 10 mg/dl	2	Análisis genético
		Mutación de 2 alelos	4
Anemia hemolítica Coombs negativa		Mutación de un alelo	1
Presente	1	Ninguna mutación	0
Ausente	0
Puntuación total		Valoración
4		Diagnóstico de enfermedad de Wilson
3		Diagnóstico posible. Se necesitan más pruebas
2		Diagnóstico de enfermedad de Wilson muy improbable

El primer caso nos describe a una paciente con hipertransaminasemia asintomática secundaria a EW que posteriormente desarrolló un FHF, requiriendo TH urgente. La EW fulminante es una forma de presentación poco frecuente (6-12% de los fallos hepáticos fulminantes) con, al menos, 80 casos publicados en la literatura médica. Es más frecuente en mujeres jóvenes (relación mujer:hombre, 4:1). Su diagnóstico es un reto para el clínico y se caracteriza por concentraciones séricas de aminotransferasas desproporcionadamente bajas (<2.000 U/l) con predominio de AST (ratio AST:ALT>2,2)6,11. También existe un aumento de las concentraciones de cobre sérico y urinario. La fosfatasa alcalina (FA) suele ser normal o marcadamente baja para la edad (<40 U/l), mientras que la bilirrubina suele ser desproporcionadamente alta debido a la hemólisis, con un ratio de FA/bilirrubina<4. La exploración ocular con lámpara de hendidura puede demostrar anillo de K-F hasta en un 50% de los casos11. Otra de las características es la presencia de anemia hemolítica Coombs negativa y rápida progresión a insuficiencia renal como resultado de tubulopatía, tal y como ocurrió con nuestra paciente. Es importante tener en cuenta que el valor predictivo de la ceruloplasmina es pobre en el FHF, mientras que el cobre en orina suele estar marcadamente elevado.

Un aspecto a tener en cuenta es que los pacientes con EW pueden ser incluidos dentro de la definición de FHF a pesar de la posibilidad de cirrosis, si su enfermedad ha sido reconocida en un tiempo menor o igual a las 26 semanas4. En este sentido, la paciente del primer caso presentó datos de cirrosis micronodular tanto en la BHTY como en la pieza de hepatectomía, a pesar de lo cual se considera una indicación de TH urgente. El TH es la única opción para los pacientes cuya primera manifestación es el FHF, corrigiendo el defecto metabólico primario, por lo que se considera un tratamiento definitivo. La supervivencia al año tras el trasplante varía entre un 79 y un 89%1,11. En el FHF asociado a EW existe la posibilidad de eliminar rápidamente el exceso de cobre mediante sistemas de depuración extrarrenal (hemodiálisis o de HFVVC). La diálisis con albúmina (MARS) también se ha descrito como una medida temporal previa al TH, siendo una herramienta con experiencia limitada en casos de EW fulminante12,13. Hay casos descritos en la literatura médica con evolución favorable evitándose el trasplante14, especialmente en los que el tratamiento se instauró precozmente. Los estudios publicados en la literatura médica que analizan el efecto del MARS en la EW fulminante se basan en series de casos y casos aislados, no existiendo así estudios de alta potencia estadística al respecto. A pesar de no disponer de datos concluyentes sobre su efecto en la supervivencia, la mayoría de los estudios sí han demostrado beneficio de la función de distintos órganos, incluida la función cerebral, hemodinámica, hepática y renal.

Se piensa que el FHF en la EW está relacionado con la liberación masiva de cobre a la circulación sanguínea tras una necrosis extensa de los hepatocitos. Este aumento del cobre sérico podría tener un papel clave en la fisiopatología de la anemia hemolítica e incluso de la insuficiencia renal aguda15. El uso del MARS ha demostrado disminuir los niveles de cobre sérico además del resto de beneficios mencionados. Se cree que el aclaramiento del cobre sérico tras el MARS se basa en la premisa de que el cobre que se encuentra unido a la albúmina sérica (20%) parece que aumenta considerablemente en situación de FHF por la liberación masiva del mismo16. En este sentido Sen et al.17 señalan que el efecto podría estar relacionado con la unión de cobre a la membrana MARS®Flux conjuntamente con la unión a la albúmina circulante en el sistema. La disminución del cobre sérico podría, teóricamente, ser aún mayor si se administra un quelante de cobre junto con las sesiones de MARS.

El segundo caso hace referencia a una paciente con una expresión clínica diferente, en forma de cirrosis hepática descompensada con hipertensión portal junto a manifestaciones neurológicas.

Inicialmente recibió tratamiento con D-penicilamina, pero el desarrollo de efectos secundarios (insuficiencia renal), motivó la modificación del tratamiento por sales de zinc, presentando clara mejoría tanto de la función hepática como de la sintomatología neurológica. Estos resultados apoyan el beneficio de las sales de zinc en casos de enfermedad neurológica. Por otro lado, a pesar de que el tratamiento con sales de zinc en monoterapia parece ser menos efectivo que los quelantes de cobre en la enfermedad hepática avanzada, nuestra paciente presentó buena respuesta, tanto así como para ser excluida de la lista activa de TH.

El tratamiento médico en la EW es para «toda la vida», ofreciendo una excelente supervivencia a largo plazo. La elección del tratamiento dependerá de las características clínicas de cada paciente. La baja incidencia de esta enfermedad ha hecho difícil llevar a cabo estudios doble ciego y controlados, con suficiente potencia estadística para comparar los diferentes regímenes terapéuticos. Recientemente se ha publicado una revisión sistemática de la literatura médica al respecto18. Entre sus resultados cabe mencionar que en pacientes con EW exclusivamente hepática, especialmente en casos de deterioro importante de la función hepática, es preferible el uso de quelantes como terapia inicial, dada su acción inmediata. Por otro lado, las sales de zinc, cuyo mecanismo de acción consiste en bloquear la absorción intestinal de cobre, parecen más adecuadas como terapia de mantenimiento en aquellos pacientes asintomáticos, presintomáticos, embarazadas, y en casos de enfermedad neurológica exclusiva, ya que los quelantes pueden empeorar la sintomatología neurológica19. También son de elección en aquellos pacientes que desarrollan efectos secundarios derivados de los quelantes (25-30%), debido a que el zinc es mejor tolerado, tal y como ocurrió con nuestra paciente. El empleo de monoterapia con sales de zinc en pacientes con enfermedad hepática sintomática es un tema controvertido, sin embargo las recomendaciones actuales según las últimas guías de práctica clínica de la Asociación Europea para el Estudio del Hígado (EASL) recomiendan que todos aquellos pacientes sintomáticos deben recibir terapia con quelantes de cobre y el zinc se reservará para pacientes que presenten afectación neurológica6. El tratamiento de mantenimiento podría realizarse tanto con sales de zinc como con quelantes de cobre, estos últimos en dosis menores que las empleadas en la terapia inicial. En caso de no mejoría con sales de zinc se debe considerar la suspensión de este tratamiento e inicio de tratamiento quelante20,21. Así mismo se ha empleado tratamiento inicial doble, con quelantes y sales de zinc, en pacientes con enfermedad hepática avanzada para posterior mantenimiento en monoterapia obteniendo buenos resultados19. La terapia convencional con quelantes de cobre no es satisfactoria en pacientes con FHF debido a la demora del inicio del efecto y a la posibilidad de empeorar la sintomatología neurológica, por lo que no se recomienda. Finalmente, el TH es el tratamiento definitivo en los pacientes en los que la enfermedad se manifiesta en forma de FHF o en casos de enfermedad hepática crónica avanzada que no responden al tratamiento médico. Los síntomas neurológicos pueden mejorar tras el TH, pero los resultados son mejores en pacientes sin afectación neurológica. En este sentido, la indicación de TH en pacientes con enfermedad neurológica exclusiva debe ser evaluada detenidamente y en el momento actual no se recomienda22.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

AGRADECIMIENTOS

Al Servicio de Anatomía Patológica del Hospital General Universitario Gregorio Marañón, especialmente al Dr. Emilio Álvarez, por haber facilitado las imágenes correspondientes a las biopsias hepáticas.