Carcinoma hepatocelular

Carcinoma hepatocelular

Necesidad de cumplir con programas de vigilancia, posibilidad de las terapéuticas actuales y nuevas esperanzas terapéuticas que deben ser más estudiadas.Autor: Dres. Hashem B. El-Serag. N Engl J Med 2011;365:1118-27.

Anualmente, el carcinoma hepatocelular se diagnostica en más de medio millón de personas en todo el mundo, incluyendo aproximadamente 20.000 casos nuevos en los Estados Unidos. El cáncer de hígado es el quinto tipo de cáncer en la mayoría de los hombres y el séptimo en las mujeres. La mayor parte de la carga de la enfermedad (85%) se produce en los países en desarrollo y la tasa de incidencia más elevada ocurre en las regiones donde la infección por el virus de la hepatitis B (VHB) es endémica: sudeste asiático y África subsahariana. El carcinoma hepatocelular es raro antes de los 40 años y alcanza el máximo aproximadamente a los 70 años de edad. Las tasas de cáncer de hígado entre los hombres son 2 a 4 más elevada que la tasa entre las mujeres. El carcinoma hepatocelular relacionado con la infección con el virus de la hepatitis C (VHC) se ha convertido en la causa de muerte por cáncer que más rápidamente crece en los Estados Unidos. En este país, en las dos últimas décadas su incidencia se ha triplicado pero la tasa de supervivencia a los 5 años sigue estando por debajo del 12%. El mayor aumento proporcional de casos de carcinoma hepatocelular se ha observado en hispanos y blancos, de 45 a 60 años.

Factores de Riesgo

Los principales factores de riesgo de carcinoma hepatocelular relacionado con la infección por el VHB o el VHC son la enfermedad hepática alcohólica y más probablemente el hígado graso no alcohólico. Las causas menos comunes son la hemocromatosis hereditaria, la deficiencia de α1-antitripsina, la hepatitis autoinmune, algunas porfirias y la enfermedad de Wilson. La distribución de estos factores de riesgo entre los pacientes con carcinoma hepatocelular es muy variable, dependiendo de la región geográfica y la raza u origen étnico. La mayoría de estos factores de riesgo conducen a la formación y la progresión de la cirrosis, la cual está presente en el 80-90% de los pacientes con carcinoma hepatocelular. El riesgo acumulado a los 5 años de desarrollar el carcinoma hepatocelular en los pacientes con cirrosis oscila entre el 5% y el 30%, dependiendo de la causa (el riesgo es mayor entre las personas infectadas con el VHC), la región o grupo étnico (17% en Estados Unidos y 30% en Japón) y, el estadio de la cirrosis (con mayor riesgo entre los pacientes con la enfermedad descompensada).

En todo el mundo, la infección crónica por el VHB representa aproximadamente el 50% de todos los casos de carcinoma hepatocelular y prácticamente de todos los casos infantiles. En las zonas endémicas de Asia y África, donde la infección por el VHB se transmite de la madre al recién nacido, hasta el 90% de las personas infectadas tiene un curso crónico, con la frecuente integración del VHB al ADN del huésped. Aunque el VHB puede causar carcinoma hepatocelular en ausencia de cirrosis, la mayoría (70 a 80%) de los pacientes con VHB y carcinoma hepatocelular tiene cirrosis. El riesgo de carcinoma hepatocelular entre las personas con infección por VHB crónica (aquellos que tienen positivo el antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg]) se incrementa aún más si son hombres o ancianos, han estado infectados por un mucho tiempo, tienen una historia familiar de carcinoma hepatocelular, han estado expuestos a la micotoxina aflatoxina, han consumido alcohol o fumado tabaco, están coinfectados con el VHC o el virus de la hepatitis delta, tienen niveles elevados de replicación del VHB hepatocelular (como lo indican los niveles elevados del ADN del HBV) o están infectados con el VHB genotipo C. El ADN del VHB también se puede detectar en las personas HBsAg-negativas, pero en estos casos, la asociación con el carcinoma hepatocelular no es clara.

El riesgo estimado de carcinoma hepatocelular es 15 a 20 veces tan elevado entre las personas infectadas con el VHC como lo es entre aquellos que no están infectados, y el exceso de riesgo está limitado a las personas con fibrosis hepática avanzada o cirrosis. En la década de 1920, en Japón se produjo la infección por VHC en un gran número de adultos jóvenes en Japón, en la década de 1940 en el sur de Europa y en las décadas de 1960 y 1970 en América del Norte  (los casos en América del Norte eran el resultado del uso compartido de agujas contaminadas por usuarios de drogas inyectables y transfusiones de sangre). Los marcadores de infección por VHC se encuentran en el 80-90% de los pacientes con carcinoma hepatocelular en Japón, 44-66% en Italia y 30-50% en los Estados Unidos. Un cálculo proyectivo dice que los casos de carcinoma hepatocelular relacionado con el VHC continuarán aumentando en los Estados Unidos en las 2 a 3 décadas próximas. Los factores de riesgo de carcinoma hepatocelular en las personas infectadas con VHC son la mayor edad en el momento de la infección, el sexo masculino, la coinfección con el virus de la inmunodeficiencia humana y el VHB y probablemente la diabetes o la obesidad. El consumo excesivo y prolongado de alcohol (definido como la ingesta diaria de 40-60 g de alcohol, con una bebida estándar que contenga 13,7 g) es un factor de riesgo bien establecido para carcinoma hepatocelular, tanto en forma independiente (con un aumento del riesgo por un factor de 1,5 a 2,0) como combinada con la infección por el VHC y, y en menor medida, con la infección por VHB.

 En varios estudios realizados en países occidentales, el 30-40% de los pacientes con carcinoma hepatocelular no tenían infección crónica por VHB o VHC, lo que indica que existen otras causas de la enfermedad. Algunos de estos pacientes tenían más probabilidades de haber presentado las características clínicas o bioquímicas del hígado graso (obesidad) o síndrome metabólico (por ej., la diabetes tipo 2). En estudios de cohortes poblacionales realizados en Estados Unidos, Escandinavia, Taiwán y Japón, el carcinoma hepatocelular fue 1,5 a 2,0 veces más propenso a desarrollarse en personas obesas que en aquellas no obesas. Varios estudios de casos y controles y algunos estudios de cohorte han demostrado que, en promedio, el carcinoma hepatocelular tiene el doble de probabilidades de desarrollarse en personas con diabetes tipo 2, en comparación con aquellos que no tienen diabetes. La enfermedad del hígado graso no alcohólica, que está presente hasta en un 90% de todas las personas obesas y hasta en el 70% de las personas con diabetes tipo 2, ha sido propuesta como un factor de riesgo de carcinoma hepatocelular. Debido a la escasez de datos que muestran una asociación directa entre la progresión de la enfermedad del hígado graso y el carcinoma hepatocelular, las estimaciones de riesgo disponibles en la actualidad no son claras. Sin embargo, dada la prevalencia muy elevada del síndrome metabólico en Estados Unidos, aún los pequeños aumentos del riesgo relacionado con la obesidad o la diabetes podrían trasladarse a un gran número de casos de carcinoma hepatocelular.

Varios estudios de casos y controles y de cohortes realizados en el sur de Europa y Japón han demostrado que el consumo de café se asocia con una reducción del riesgo de carcinoma hepatocelular. Los mecanismos de este efecto protector no han sido establecidos. El consumo de café también ha sido relacionado con niveles reducidos de insulina y menor riesgo de diabetes tipo 2.

Prevención

Vacunación contra el VHB

Existe una vacuna segura y efectiva vacuna contra el VHB, con la cual deben vacunarse todas las personas sin inmunidad y los recién nacidos que están en riesgo elevado de infección. Los programas nacionales de vacunación contra el VHB han reducido notablemente la prevalencia de la infección por el VHB, con la disminución concomitante de la incidencia de carcinoma hepatocelular. En Taiwán, por ejemplo, el primer programa de vacunación universal contra el VHB para los recién nacidos comenzó hace 20 años, en los bebés de madres con riesgo elevado de infección por el VHB (HBsAg positivo), los que reciben tanto la vacuna como una inyección de inmunoglobulina de la hepatitis B. Desde el comienzo del programa, la incidencia de carcinoma hepatocelular en niños de 6 a 14 años ha disminuido en un 65 a 75%.

Tratamiento antiviral

Hay evidencia moderadamente fuerte de que el tratamiento antiviral que controla la infección por el VHB en los pacientes HBsAg positivos y erradica el VHC en los pacientes con viremia reduce sustancialmente el riesgo de carcinoma  hepatocelular en los pacientes con hepatitis viral pero no lo elimina. En un gran estudio realizado con mucha rigurosidad en China, los pacientes con infección crónica por VHB y cirrosis o fibrosis avanzada fueron asignados al azar para recibir 100 mg de lamivudina por día o placebo durante un máximo de 5 años; la incidencia de carcinoma hepatocelular se redujo significativamente en el grupo que recibió lamivudina, comparado con el grupo placebo (3,9% vs. 7,4%; riesgo relativo 0,49). Hay evidencia de menor calidad proveniente de ensayos aleatorizados y de observación que indica que hay una reducción del riesgo de la enfermedad tanto con interferón como con lamivudina.

Los resultados de un estudio aleatorizado y controlado y varios estudios no aleatorizados en los que participaron pacientes infectadas con el VHC pero sin cirrosis mostraron que en los pacientes tratados con interferón y que tuvieron una respuesta viral sostenida, el riesgo de carcinoma hepatocelular se redujo entre un 57% y un 75%. Otro estudio mostró que los pacientes con infección por VHC y sin cirrosis pero que no tuvieron una respuesta sostenida al tratamiento antiviral, el mantenimiento de la terapia con interferón no redujo significativamente el riesgo de carcinoma hepatocelular.

Vigilancia

Las guías para la práctica clínica de la American Association for the Study of Liver Diseases recomiendan el seguimiento de los pacientes con riesgo elevado de carcinoma hepatocelular. En conjunto, la fuerza de la evidencia que apoya la eficacia del seguimiento en grupos de alto riesgo es modesta. En China, un estudio aleatorizado y controlado de casi 19.000 pacientes infectados con el VHB mostró que la vigilancia, consistente en medir los niveles de α-fetoproteína sérica y hacer ecografía cada 6 meses, se asoció con una reducción de la mortalidad relacionada con el carcinoma hepatocelular del 37%.Sin embargo, otro estudio aleatorizado y controlado realizado en China, en el que participaron pacientes HBV positivos, no halló beneficios provenientes del seguimiento. No hay datos de ensayos aleatorizados del seguimiento de pacientes con VHC o de pacientes con cirrosis. Varios ensayos no aleatorizados y estudios de observación han mostrado un beneficio en la supervivencia en pacientes con tumores hepatocelulares pequeños, pero estos estudios adolecen de errores inevitables.

Con el fin de vigilar la aparición del carcinoma hepatocelular en los pacientes con cirrosis o fibrosis hepática avanzada, no importa la causa, el autor recomienda hacer una ecografía hepática y medir la concentración de α-fetoproteína cada 6 a 12 meses. Ambas son útiles para el seguimiento de los portadores del VHB con cirrosis o sin ella, si son africanos mayores de 20 años o asiáticos mayores de 40 años o, si tienen antecedentes familiares de carcinoma hepatocelular. Debido a que este cáncer es raro en los pacientes infectados con el VHC con fibrosis hepática leve o sin ella, el autor no recomienda someter a este grupo a estudios de vigilancia. Con un punto de corte de 20 ng/ml, los niveles séricos de α-fetoproteína tienen poca sensibilidad (25 a 65%) para detectar el carcinoma hepatocelular y por lo tanto esta medición es inadecuada para ser utilizada como único medio de control. Para la detección precoz, la ecografía tiene una sensibilidad aproximada del 65% y una especificidad superior al 90%. Las señales para abandonar el seguimiento de los niveles de α-fetoproteína pueden ser prematuras, especialmente si se tienen en cuenta las bajas tasas de vigilancia del carcinoma hepatocelular en la práctica comunitaria. En los estudios norteamericanos, la medición combinada de α-fetoproteína y otros biomarcadores, tales como la des-gamma-carboxiprotrombina o la α-fetoproteína ligada a la lectina, se demostró que solo proporcionan poco beneficio adicional en comparación con la medición de la α-fetoproteína sola, y por lo tanto no puede ser recomendada.

En general, no se recomienda el uso de la tomografía computarizada (TC) y la resonancia magnética (RM) para la vigilancia del carcinoma hepatocelular (a diferencia de su utilidad en la etapa del diagnóstico y la estadificación); se desconoce cuál es su sensibilidad, especificidad y valor predictivo positivo y negativo para este propósito, y su uso se asocia con un alto costo y producción de daño (por ej., efectos de la radiación, reacción alérgica al medio de contraste, TC con nefrotoxicidad y dermopatía fibrosante nefrogénica secundaria al gadolinio en la resonancia magnética en los pacientes con insuficiencia renal).

Diagnóstico

Cada vez se hace menos dificultoso hacer el diagnóstico del carcinoma hepatocelular, sobre todo por el uso de estudios por imagen no invasivos, especialmente en los centros especializados. El diagnóstico de carcinoma hepatocelular puede establecerse con confianza cuando los pacientes con cirrosis y una masa hepática focal >2 cm de diámetro tienen estudios por imágenes con características típicas, con áreas de realce arterial precoz y lavado retardado (menos realce que el resto del hígado) en la fase venosa o tardía de la TC multidetector de 4 fases (sin contraste, arterial, venosa, y tardía) o la RM dinámica con contraste. Estos cambios radiológicos se relacionan con el aumento de la vascularización del carcinoma hepatocelular suministrada por la arteria hepática. Para que en las lesiones de 1-2 cm de diámetro el diagnóstico sea más confiable se recomienda reunir los hallazgos de la TC y la RM. En estos pacientes, un nivel de -fetoproteína ≥400 ng/ml es altamente predictivo de carcinoma hepatocelular.

Para los tumores focales hepáticos con imágenes atípicas, o resultados discrepantes de la TC y la RM o, lesiones detectadas en ausencia de cirrosis, se recomienda la biopsia guiada por imágenes. Los resultados negativos de la biopsia, aunque tranquilizadores, no descartan una enfermedad maligna; los nódulos deben seguir bajo control a intervalos de 3 a 6 meses hasta que desaparezcan, aumenten de tamaño o adquieran características que hagan sospechar un carcinoma hepatocelular.

El riesgo de siembra tumoral a lo largo del trayecto de la aguja de la biopsia en pacientes con sospecha de carcinoma hepatocelular es bajo (2,7%). Si las imágenes o la biopsia bajo control por imagen no se hacen en forma combinada, la evaluación exacta de los nódulos hepáticos < cm es difícil; es probable que estas lesiones se controlen mejor mediante la ecografía a intervalos de 3 a 6 meses durante 1 a 2 años.

Tratamiento

Tratamiento estatificado

Hay varios enfoques potencialmente curativos o paliativos para el tratamiento del carcinoma hepatocelular. La elección del tratamiento depende de la etapa del cáncer, los recursos disponibles y el nivel de experiencia profesional. Dado que son pocos los ensayos aleatorizados y controlados que han comparado estos enfoques, la mayoría de las recomendaciones del tratamiento estatificado dependen de las conclusiones de los estudios de observación o la opinión de los especialistas. Se han desarrollado numerosos sistemas de estadificación para el carcinoma hepatocelular que han sido validados en mayor o menor grado. Una manera de estadificar el cáncer de hígado es utilizar el sistema Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC), como una manera estándar de evaluar el pronóstico de los pacientes con carcinoma hepatocelular. El sistema de estadificación BCLC es una herramienta de  evaluación útil que incorpora datos sobre el estado funcional del paciente, el número y tamaño de los nódulos, los síntomas del cáncer y la función hepática, determinada por el sistema de clasificación de Child-Pugh. El sistema de puntos de Child-Pugh emplea 5 medidas clínicas de la enfermedad hepática. Cada medida asigna de 1 a 3 puntos, siendo 3 el puntaje que indica mayor gravedad. A continuación se suman los puntos de las 5 medidas para determinar la gravedad de la enfermedad: la suma de 5 o 6 puntos indica la enfermedad de clase A; 7 a 9 puntos la clase B y, 10 a 15 puntos, la clase C o la enfermedad más grave.

Aunque para identificar los posibles biomarcadores pronósticos se ha utilizado el análisis genómico, los resultados requieren validación. Los niveles elevados del factor de crecimiento del endotelio vascular en el suero y el tejido se asocian significativamente con poca supervivencia, pero no está claro cuál es la utilidad de este biomarcador en la práctica clínica.

Actualmente, es difícil hacer el diagnóstico precoz del carcinoma hepatocelular, dado que requiere la presentación de una lesión única, asintomática, <2 cm de diámetro y sin metástasis a distancia o vascular. En estos casos, la resección quirúrgica se asocia con una tasa de supervivencia del 90%. Para los pacientes que se presentan con un carcinoma hepatocelular en estadio precoz y todavía conservan cierta función hepática (incluidos en las clases A o B del sistema de Child-Pugh), con un nódulo solitario <5 cm de diámetro o no más de 3 nódulos <3 cm de diámetro, el tratamiento de elección depende de la gravedad de la disfunción hepática, la magnitud de la hipertensión portal y el estado del paciente con respecto a las condiciones coexistentes. Para los pacientes con tumores solitarios y sin hipertensión portal se debe considerar la resección quirúrgica. De lo contrario, el tratamiento más adecuado para los pacientes en las primeras etapas del carcinoma hepatocelular es el trasplante hepático, que se asocia con una tasa de supervivencia a los 5 años de hasta un 75%. Si el trasplante no es posible, la mejor opción es la ablación local.

Se considera que los pacientes con cirrosis compensada, sin síntomas relacionados con el carcinoma hepatocelular y sin invasión vascular pero con lesiones grandes o multifocales están en la etapa intermedia del carcinoma hepatocelular. En estos pacientes, la quimioembolización transarterial (QETA) mejora la tasa de supervivencia a los 2 años en un 20-25% en comparación con el tratamiento más conservador.

Se considera que los pacientes con síntomas leves relacionados con el cáncer, invasión vascular o diseminación extrahepática están en un estadio avanzado de la enfermedad y no son candidatos adecuados para las terapias radicales. La QETA ha aumentado la tasa de supervivencia en candidatos bien seleccionados, pero la opción terapéutica principal para estos pacientes es la quimioterapia por vía oral con sorafenib. Los pacientes terminales presentan síntomas del cáncer, insuficiencia hepática, afectación vascular o propagación extrahepática. La tasa de supervivencia a 1 año en estos pacientes es <10% y no se benefician con el tratamiento antes mencionado.

Resección quirúrgica

La resección quirúrgica es el tratamiento de elección para los pacientes sin cirrosis que se hallan en las primeras etapas evolutivas del carcinoma hepatocelular. Para los pacientes con cirrosis que tienen un tumor es pequeño (<3 cm de diámetro), sin hay hipertensión portal (gradiente de presión venosa hepática >10 mm Hg) y un nivel de bilirrubina total normal (≤1 mg/dl), los mejores resultados se consiguen con la resección. El riesgo de recurrencia  a los 5 años después de la resección es elevado (70%) debido a que la enfermedad subyacente crónica del hígado sigue poniendo al paciente en riesgo de desarrollar un carcinoma hepatocelular nuevo. En Estados Unidos, menos del 5% de los pacientes son candidatos a la resección hepática. Este enfoque es mucho más común en los países asiáticos, donde hay un gran número de jóvenes con carcinoma hepatocelular relacionado con el VHB, sin cirrosis o cirrosis en grado mínimo.

Trasplante de hígado

Entre los pacientes con carcinoma hepatocelular seleccionados que tienen cirrosis subyacente, la opción terapéutica con menor riesgo de recurrencia tumoral es el trasplante ortotópico de hígado. Otras opciones de tratamiento conllevan un riesgo mayor de recurrencia a largo plazo porque no actúan sobre la enfermedad hepática crónica, que es el factor importante para el desarrollo del carcinoma hepatocelular. Sin embargo, debido a la escasez de órganos disponibles para el trasplante dentro del plazo de tiempo necesario, se aplican criterios estrictos con el fin de limitar el trasplante a los pacientes con carcinoma hepatocelular y posibilidad de obtener excelentes resultados.

Los pacientes con carcinoma hepatocelular que cumplen con los criterios de Milán para el trasplante ortotópico de hígado (un nódulo solitario <5 cm de diámetro o 3 nódulos <3 cm) tienen una tasa de supervivencia esperada a los 4 años del 85% y una tasa de supervivencia libre de recurrencia del 92%.En Estados Unidos, la experiencia en la práctica clínica avala la eficacia del trasplante hepático ortotópico en los pacientes que cumplen con los criterios de Milán, adoptados por la United Network for Organ Sharing (UNOS) (Red Unida para Compartir Órganos).

Los criterios principales utilizados por la UNOS para priorizar la asignación de hígados disponibles para trasplante son los criterios del Model for End-Stage Liver DIsease (MELD) (Modelo de Enfermedad Hepática Terminal  ). Estos criterios están basados en un sistema de puntos que utiliza la bilirrubinemia total, la creatininemia y el RIN (Relación Internacional normalizada) para evaluar la gravedad de la hepatopatía crónica. Sin embargo, estos criterios no fueron desarrollados para predecir el riesgo de muerte en los pacientes con enfermedad hepática crónica y que también son portadores de un carcinoma hepatocelular. Por lo tanto, los casos que están en la lista para el trasplante hepático son elegibles para obtener puntos MELD adicionales. El número de pacientes con carcinoma hepatocelular que ha recibido trasplante ha aumentado luego de la adopción de los criterios MELD en 2001. Los criterios desarrollados en la Universidad de San Francisco (CUSF) han sido propuestos para ampliar la elegibilidad de los pacientes con carcinoma hepatocelular para trasplante de hígado, más allá de lo permitido por los criterios de Milán. Para cumplir con los CUSF para el trasplante ortotópico de hígado, el paciente debe tener un carcinoma hepatocelular solitario de hasta 6,5 cm de diámetro o hasta 3 lesiones de no mayores a 4,5 cm de diámetro, con un total combinado de medidas <8 cm. Aunque varios estudios de observación de calidad intermedia no hallaron diferencias significativas en las tasas de supervivencia en los pacientes considerados elegibles para el trasplante, de acuerdo a los criterios de Milán en comparación con las personas elegibles siguiendo los CUSF, estos últimos no han sido adoptados por la UNOS debido a la limitada disponibilidad de órganos. Cuando un paciente no cumple con los criterios de Milán o los CUSF, algunas instituciones hacen tratamiento con QETA o ablación con radiofrecuencia, con el fin de disminuir el estadio y mejorar la condición de elegibilidad para trasplante del paciente. El éxito logrado con esta estrategia ha sido variado y se requiere más investigación.

Ablación local

La ablación por radiofrecuencia se ha convertido en la forma más frecuentemente utilizada de terapia de ablación local. Es el mejor tratamiento alternativo para los pacientes con carcinoma hepatocelular en su fase inicial que no son elegibles para la resección quirúrgica o el trasplante. Varios ensayos aleatorizados recientes, de adecuada calidad, han demostrado que para los pacientes con carcinoma hepatocelular pequeño (2-3 cm de diámetro), la ablación por radiofrecuencia es más eficaz que el método convencional de una inyección de etanol, con tasas más bajas de recidiva local y mayores tasas de supervivencia general y supervivencia libre de enfermedad. Los resultados a corto plazo son excelentes, con tasas de supervivencia general de 100% al año y del 98% a los 2 años, pero los resultados a largo plazo son consistentes con la naturaleza no curativa de la ablación por radiofrecuencia, con tasas de recurrencia a los 5 años del 70%. Los resultados de dos estudios controlados aleatorizados que compararon la ablación por radiofrecuencia con la resección quirúrgica no mostraron diferencias significativas en la supervivencia general o la supervivencia libre de recurrencia; como era de esperar, la ablación por radiofrecuencia se asoció con menores tasas de complicaciones y hospitalizaciones.

Quimioembolización transarterial y radioembolización

Se ha demostrado que la QETA mejora la supervivencia de los pacientes con función hepática conservada, sobre todo con cirrosis clase A de Child-Pugh sin metástasis extrahepáticas, invasión vascular o síntomas prominentes relacionados con el cáncer. Un metaanálisis de ensayos aleatorizados y controlados que evaluaron el uso de la embolización arterial, la quimioembolización, o ambas, como tratamiento paliativo primario del carcinoma hepatocelular mostró que estos procedimientos se asociaron con mejor tasa de supervivencia a los 2 años en comparación con el tratamiento conservador. La QETA también se usó como terapia neoadyuvante o como un modo de reducir el estadio del paciente antes del trasplante hepático, pero no se sabe si este enfoque mejora la tasa de supervivencia. Hasta el 50% de los pacientes tratados con QETA aparece un síndrome de fiebre y dolor abdominal debido a la isquemia hepática que ocurre tras la embolización. La embolización no debe ser realizada sin un agente quimioterapéutico; hay pocos datos para orientar la elección de dicho agente o el calendario de tratamiento, que en la práctica varía de 2 a 5 sesiones. En un ensayo clínico aleatorizado y controlado reciente, el uso de un balón liberador de fármaco que libera el fármaco de forma controlada durante la QETA se ha asociado con una reducción de síntomas hepáticos y colaterales sistémicos, y con un aumento en la respuesta del tumor local.

Recientemente se ha utilizado la radioembolización con microesferas de itrio-90 como tratamiento paliativo para el tratamiento de los pacientes con cirrosis clase A de Child-Pugh y carcinoma hepatocelular en etapa intermedia. Sin embargo, no se han hecho ensayos controlados comparando la embolización con itrio-90 y QETA u otros tipos de tratamiento.

Terapia dirigida contra un blanco molecular

Hasta hace poco, no había una quimioterapia sistémica que fuera regularmente eficaz en el tratamiento del carcinoma hepatocelular. El sorafenib es un inhibidor multicinasa de molécula pequeña que se administra por vía oral y propiedades antiproliferativas y antiangiogénicas. En los últimos años, ensayos aleatorizados controlados han comprobado un aumento del 37% en la supervivencia general (equivalente a una ganancia de 2-3 meses de vida), en comparación con el placebo en pacientes con carcinoma hepatocelular avanzado y cirrosis compensada. Los efectos secundarios más frecuentes son la erupción en las manos y los pies, la diarrea y el cansancio. El éxito relativo con sorafenib ha aumentado el interés para evaluar su uso solo o en combinación con otros tratamientos (por ejemplo, la QETA), en otros estadios de la enfermedad, y el desarrollo y las pruebas de otros de los medicamentos dirigidos a blancos moleculares. Actualmente están en estudio otras moléculas pequeñas, como el brivanib y el erlotinib, y anticuerpos monoclonales como el bevacizumab y el cetuximab.

Traslado de la eficacia a la efectividad

A pesar de los informes alentadores de ensayos clínicos y estudios realizados en centros de referencia respecto a la eficacia de la terapia antiviral para la infección por el VHB o el VHC y de la vigilancia y tratamiento del carcinoma hepatocelular, su eficacia en la práctica clínica es baja. La proporción de pacientes que recibe estas intervenciones y los resultados son considerablemente más bajos en los estudios comunitarios que en los estudios de centros de referencia. Por ejemplo, en EE.UU., en un estudio basado en la población, solo el 29% de los pacientes con diagnóstico de carcinoma hepatocelular fueron sometidos a un monitoreo anual de 3 años antes de hacerse el diagnóstico, y en otro estudio, solo el 13% de los pacientes con cirrosis relacionada con el HVC y riesgo de carcinoma hepatocelular recibió un seguimiento similar. Los estudios mostraron una baja utilización de los trasplantes, resección y QETA. Los obstáculos para un control efectivo son la dificultad de implementar la vigilancia que exige evaluaciones repetidas durante lapsos relativamente cortos, la evaluación de diagnóstica complicada y la escasa disponibilidad y alto costo de los tratamientos potencialmente curativos. Además del desarrollo de nuevos fármacos y biomarcadores, son varios los pasos que se deben dar para mejorar los resultados en los pacientes con carcinoma hepatocelular, entre los que se incluyen aumentar el número de pacientes que reciben el diagnóstico en los primeros estadios de la enfermedad mediante pruebas y la puesta en práctica de programas de vigilancia, el suministro de un tratamiento individual óptimo (por ej., la rehabilitación de la drogadicción y el alcoholismo), el uso de sistemas de clasificación validados y, quizás el más importante, el mejoramiento del acceso a la atención multidisciplinaria especializada.

♦ Traducción y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti. Especialista en Medicina Interna.

Hemocromatosis

Hemocromatosis

Los pacientes con hemocromatosis que reciben tratamiento precoz pueden tener una expectativa de vida normalAutor: Powell LW, Seckington RC, Deugnier Y Fuente: The Lancet DOI: http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(15)01315-X Haemochromatosis The Lancet DOI: http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(15)01315-X

Resumen

La hemocromatosis es una tesaurismosis que afecta al metabolismo del hierro. Tiene heterogeneidad genética, pero con una vía metabólica final común que causa baja producción de la hormona hepcidina. Esto conduce al aumento de la absorción intestinal y el depósito de cantidades excesivas de hierro en las células parenquimatosas, que a su vez lleva al daño tisular permanente y a la insuficiencia orgánica. 

Se identificaron factores ambientales—especialmente el consumo de alcohol—y genes modificadores asociados que regulan la expresión fenotípica. Es necesario un alto índice de sospecha para el diagnóstico precoz, que posibilita el tratamiento presintomático y  una expectativa de vida normal. La flebotomía sigue siendo el pilar del tratamiento, pero otros tratamientos son el objetivo de las investigaciones actuales.

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INTRODUCCIÓN

La hemocromatosis es la enfermedad genética hereditaria  más común en las poblaciones europeas. Aunque múltiples mutaciones pueden causar el síndrome, la más frecuente es la del gen HFE , que produce la sustitución p.Cys282Tyr. Las personas que son homocigotos para este defecto pueden sufrir sobrecarga de hierro y sus consecuencias.

Aproximadamente una de cada 10 personas sufren esta mutación entre los descendientes de europeos del norte. Es decir que una en 200 personas será homocigota. Estas personas sufrirán sobrecarga de hierro importante según factores ambientales y genéticos. Las investigaciones están desentrañando los factores genéticos asociados con esta enfermedad, que se diagnostica cada vez más tempranamente debido a los conocimientos médicos. A diferencia de la hemocromatosis asociada con HFE, las formas no asociadas con HFE-son raras.

FISIOPATOLOGÍA

Aumento de la saturación de transferrina y exceso de hierro parenquimatoso

Los síndromes de sobrecarga de hierro genética, como la hemocromatosis, se producen por salida excesiva del hierro celular o alteración del reciclaje del hierro. La salida excesiva de hierro puede ser secundaria a la deficiencia de hepcidina o a la insensibilidad de la ferroportina a la hepcidina. Produce el fenotipo clásico de la hemocromatosis con aumento de la saturación de transferrina y exceso de hierro parenquimatoso.

La síntesis de hepcidina es un proceso de múltiples pasos que involucra a varios  genes y proteínas. La deficiencia de hepcidina podría ser secundaria a mutaciones de varios genes y se generan una vía fisiopatológica y un fenotipo comunes. La deficiencia de hepcidina es responsable de la expresión excesiva de ferroportina en la superficie celular, que causa aumento de la salida de hierro, especialmente de los macrófagos y de las células intestinales y después aumento del hierro plasmático y de la saturación de transferrina, que lleva a la producción de hierro no ligado a la transferrina (HNLT). Este HNLT es tomado ávidamente por las células hepáticas, pancreáticas, endocrinas y cardíacas y causa exceso de hierro parenquimatoso.

La insensibilidad de la ferroportina a la hepcidina (ferroportina tipo B) se produce por una mutación del gen de la ferroportina, que vuelve a la proteína de la misma insensible a la hepcidina. La ferroportina se acumula en la superficie celular y causa la salida excesiva de hierro de las células al plasma. La alteración del reciclaje del hierro puede ser secundaria a mutaciones del gen de la ferroportina o de la ceruloplasmina.

A diferencia de la deficiencia de hepcidina, esto es responsable de la hiposideremia y de la baja saturación de transferrina y no corresponde a las manifestaciones clásicas de la hemocromatosis. La enfermedad de la ferroportina tipo A, en cambio, se debe a pérdida de la función. La proteína de la ferroportina no puede transportar el hierro, que se acumula dentro de las células, especialmente los macrófagos. En este caso el exceso de hierro es sobre todo mesenquimatoso.

Para ser llevado de las células a la transferrina, el hierro se debe oxidar. La ceruloplasmina es la única ferroxidasa además de la de los enterocitos. La ausencia de ceruloplasmina causa acumulación del hierro en la mayoría de los órganos.

El mecanismo principal de los efectos perjudiciales del hierro es la generación de especies reactivas del oxígeno. Éstas aumentan la peroxidación lipídica, que daña los organelos celulares y el ADN. Las células con fuertes defensas antioxidantes, como los macrófagos, son más resistentes a los efectos tóxicos del hierro que las células parenquimatosas. Es por esto que los hepatocitos y las células endocrinas y cardíacas son los más afectados por el exceso de hierro. El daño de los órganos también es regulado por factores genéticos y ambientales. Por ejemplo en el hígado, el resultado principal del depósito de hierro parenquimatoso es la activación temprana de un proceso fibrótico, aumentado por el consumo de alcohol.

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FACTORES DE RIESGO Y GENÉTICA
Homocigosidad para p.Cys282Tyr

En la población general, la frecuencia alélica de p.Cys282Tyr fue de hasta el 6,2% en una cohorte de 127613 personas de 36 estudios de pesquisa, con considerable variación a través de Europa. La prevalencia de homocigosidad p.Cys282Tyr en la hemocromatosis clínica se calculó que es del 80,6% en un metanálisis de 2802 pacientes de 32 estudios. La heterocigosidad compuesta C82Y/His63Asp se comunicó en el 5,3% de los casos.

Los estudios de los grupos de Worwood y Beutler con grandes poblaciones mostraron que la mutación p.Cys282Tyr es de baja penetración.

Sexo
Los homocigotos p.Cys282Tyr masculinos sufren hemocromatosis bioquímica y sintomática con más frecuencia y en mayor grado que sus contrapartes femeninas. El estudio de Aguilar-Martinez y colegas indicó en un registro del sur de Francia que la penetración biológica y clínica era mayor en los hombres (19%) que en las mujeres (13%). También comprobaron que se diagnosticaba antes a los homocigotos masculinos p.Cys282Tyr que a los femeninos y que la proporción de hombres con hemocromatosis era mayor. El efecto protector en las mujeres se atribuyó a la pérdida fisiológica de hierro durante la menstruación y el embarazo, el efecto antioxidante del estrógeno y los modificadores genéticos específicos para el sexo de c HFE y no HFE. Las cifras de ferritina en plasma aumentan considerablemente después de la menopausia.

Factores ambientales
El consumo excesivo de alcohol contribuye a la progresión de la hemocromatosis sintomática. Los efectos oxidativos hepáticos del hierro y el alcohol son acumulativos. El consumo de más de 60 g de alcohol por día se asoció con cifras mucho mayores de hierro y ferritina plasmáticos. Un estudio de Fletcher y col mencionó una frecuencia de cirrosis nueve veces mayor en homocigotos p.Cys282Tyr que bebían más de 60 g de alcohol por día en relación con los que bebían menos de 60 g diarios, coincidente con otros estudios. La esteatosis hepática también es un cofactor en la lesión hepática de la hemocromatosis y se puede relacionar con el exceso de alcohol, la obesidad, el síndrome metabólico y la infección. Por último, se comunicó que los homocigotos p.Cys282Tyr con hepatitis C concomitante sufren cirrosis más temprana que los individuos sin hepatitis C.

Se estudiaron asimismo reguladores alimentarios de la hemocromatosis. Se halló que las frutas frescas no cítricas tienen efecto protector contra el almacenamiento de hierro en hombres, pero no en mujeres. A la inversa, el consumo de hierro de la hemoglobina, entre otros de las carnes rojas, se asocia con aumento de la carga de hierro. Los individuos con hemocromatosis que son donantes de sangre tienen menor ferritina en plasma que los no donantes.

Penetración de otros genotipos HFE
Los heterocigotos compuestos (p.Cys282Tyr/His63Asp) podrían tener aumento de la saturación de transferrina y de las concentraciones de ferritina plasmática, lo que indica un aumento leve de la concentración de hierro hepático. No obstante, la enfermedad por sobrecarga de hierro es rara, salvo que existan cofactores como el alcohol o la esteatosis.

Sobre la base de un gran estudio de Beutler y col con 41038 individuos que concurrieron a un consultorio de evaluación de su salud, se puede suponer que otros genotipos no producen modificaciones importantes del metabolismo férrico, aunque se asocien con un ligero aumento de las concentraciones de ferritina en plasma o de la saturación de transferrina en grandes poblaciones.

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MANIFESTACIONES CLÍNICAS

Las manifestaciones clásicas de la hemocromatosis son cirrosis hepática, diabetes y pigmentación cutánea.

Este cuadro clínico en la actualidad no es representativo de la mayoría de los pacientes con hemocromatosis. Es raro hallar enfermedad sintomática avanzada, que habitualmente se ve en personas con ferritina plasmática >1000 μg/l.

Los pacientes con homocigosidad para p.Cys282Tyr pueden llegar a la consulta con pruebas de hierro anormales, con síntomas clínicos o sin ellos y con evidencia comprobada de sobrecarga de hierro debido a la no especificidad del aumento de las concentraciones de ferritina. La hemocromatosis con diabetes y enfermedad hepática se ha vuelto rara, excepto cuando el paciente sufre síndrome metabólico o alcoholismo crónico.

En una revisión retrospectiva italiana de pacientes recopilados prospectivamente con hemocromatosis, diagnosticados entre 1976 y 2007, los pacientes diagnosticados en los últimos años tenían menor sobrecarga de hierro y menor prevalencia de cirrosis y manifestaciones extrahepáticas. Fue poco probable que las personas con ferritina plasmática normal en el momento del diagnóstico tuvieran síntomas de hemocromatosis. Aún no se sabe si la  sobrecarga de hierro es progresiva en los pacientes que tienen sólo alteraciones bioquímicas cuando se hace el diagnóstico.

Con el tiempo, la hemocromatosis con manifestaciones clínicas se ha vuelto menos frecuente. El síntoma más común es el cansancio crónico. La artropatía se reconoce cada vez más como una característica clave de la hemocromatosis durante las últimas décadas.

Los síntomas pueden aparecer en los hombres antes de los 30 años y habitualmente después de la menopausia en las mujeres. Puede haber daño de todas las articulaciones, pero lo más común es la condrocalcinosis o el daño de la segunda y la tercera articulación metacarpofalángica y de las articulaciones interfalángicas proximales. Hay alta frecuencia de reemplazo de cadera en pacientes con hemocromatosis en relación con la población general. La enfermedad ósea también es una complicación frecuente. Tres estudios identificaron una prevalencia de osteoporosis del 25,3% al 34,2%.

Con el tiempo, otros síntomas se han vuelto menos frecuentes. Estudios recientes informaron que la prevalencia de cirrosis en homocigotos masculinos para p.Cys282Tyr es de sólo el 2,7%, similar a la prevalencia de diabetes.

La hemocromatosis produce más problemas funcionales (cansancio, artropatía, osteoporosis) que muertes. Esto es importante porque la artropatía relacionada con el hierro se puede producir aunque las concentraciones de ferritina plasmática estén moderadamente aumentadas en contraste con otros síntomas, que recién aparecen en personas con ferritina mayor de 1000 μg/l.

DIAGNÓSTICO

Con la prueba para HFE y la mayor conciencia de la enfermedad, la mayoría de los pacientes actualmente se diagnostican en una etapa temprana, antes de la aparición de síntomas. Los pacientes se suelen detectar en controles de salud con síntomas compatibles con hemocromatosis, especialmente cansancio crónico y artralgia o a través de una pesquisa familiar. Los primeros análisis anormales a menudo indican aumento de las transaminasas o de la ferritina plasmática.

La observación de los antecedentes personales se debe centrar especialmente en el consumo de alcohol, la toma de hierro y de grandes dosis de ácido ascórbico. La concentración de ferritina sola no es fiable, porque puede ser normal en la fase inicial de la enfermedad y su especificidad es escasa.

La concentración de hierro plasmático y el porcentaje de saturación de la transferrina aumentan tempranamente y su especificidad es mejor que la de la ferritina, pero disminuye por falsos negativos y falsos-positivos relacionados con el exceso de alcohol y la enfermedad hepática terminal. Sin embargo, la saturación persistente de transferrina plasmática en ayunas de más del 45% es un signo temprano de homocigosidad para hemocromatosis y se la debe tener en cuenta y pedir un análisis para HFE.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

En el diagnóstico diferencial de la hemocromatosis, la saturación de transferrina es importante. En la hemocromatosis, el porcentaje de saturación de la transferrina plasmática puede ser variable, pero con frecuencia está aumentado. Si no lo está se debe considerar otro diagnóstico, especialmente inflamación, necrosis celular, daño relacionado con el alcohol o síndrome metabólico.

PESQUISA PARA HEMOCROMATOSIS

Pesquisa de los familiares
Una vez que se determina el diagnóstico en una persona, es importante aconsejar y hacer la pesquisa en otros miembros de la familia, en especial en los familiares de primer grado. Se sugiere el análisis para p.Cys282Tyr solo o con la sustitución His63Asp cuando la ferritina es anormal. Debido a la frecuencia de las formas asintomáticas, se efectúa el genotipo como prueba inicial. Para los hijos de un paciente identificado, el análisis de las sustituciones de HFE en el otro progenitor es útil porque si es normal el niño sólo es heterozigoto y no tiene riesgo alguno. No es necesario estudiar a los niños antes de los 18 años, salvo que la concentración plasmática de ferritina sea muy alta (> 1000 μg/l), lo que podría indicar hemocromatosis juvenil u otras formas más raras.

Pesquisa en la población general
La pesquisa general no se recomienda por varios motivos, como el costo, la amenaza de discriminación con respecto a los seguros y la considerable tasa de falsos positivos o falsos negativos cuando se emplean la saturación de transferrina o la concentración plasmática de ferritina como pruebas de pesquisa.

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TRATAMIENTO

Una vez diagnosticada la hemocromatosis HFE, surge el interrogante sobre la necesidad de otras pruebas para evaluar los efectos de la enfermedad. Si las concentraciones de ferritina son menores de 1000 μg/l, la mayoría de los médicos proponen efectuar sólo análisis para descartar diabetes (glucemia en ayunas), salvo que haya otras alteraciones clínicas o bioquímicas.

Con respecto al hígado, Guyader y col señalaron que los pacientes sin hepatomegalia, con ferritina < 1000 μg/l y aspartato transaminasa normal nunca sufrían fibrosis en puente ni cirrosis y no necesitaban una biopsia hepática. Si la ferritina era >1000 μg/l, se recomendaba una evaluación más sistemática.

Es importante determinar si el paciente sufre fibrosis o cirrosis grave y, en caso de aumento de las transaminasas, buscar otra causa de hepatopatía, mediante la biopsia hepática.

Función de HFE en otras enfermedades hepáticas
Las sustituciones de HFE y el aumento del hierro hepático pueden contribuir a otras enfermedades hepáticas. Por ejemplo, la porfiria cutánea tarda puede ser precipitada o agravada por el hierro. En la esteatohepatitis no alcohólica hay cierta evidencia de aumento de la expresión de la enfermedad debido a la presencia de la sustitución HFE y también de que la extracción del hierro puede ser beneficiosa, aunque esto aún se discute. Algunos estudios mostraron que el hierro agrava la hepatitis C crónica y es razonable efectuar la flebotomía antes de iniciar el tratamiento antiviral. La enfermedad hepática terminal a veces se asocia con sobrecarga de hierro del mismo grado que en la hemocromatosis.

TRATAMIENTO A LARGO PLAZO

Flebotomía terapéutica
Todas las recomendaciones internacionales acuerdan en que el exceso de hierro se debe tratar con flebotomía y que la utilidad de otros tratamientos es limitada. En ausencia de estudios aleatorizados controlados, las recomendaciones se basan sobre la evidencia de que la extracción del hierro antes del inicio de cirrosis y diabetes se asocia con reducción de la morbimortalidad y de que algunas características, entre ellas la fibrosis hepática, pueden mejorar con la flebotomía.

El consenso mundial es el tratamiento precoz, en cuanto las concentraciones de ferritina plasmática sobrepasan el límite superior de la normalidad. El objetivo es asimismo que los depósitos de hierro sean de bajos a normales en el largo plazo (ferritina de 50–100 μg/l). Todas las recomendaciones aconsejan determinar la cifra de hemoglobina antes de cada flebotomía y las concentraciones de ferritina con menos frecuencia—por ejemplo, una vez al mes mientras permanezcan por arriba del límite superior de lo normal y a partir de allí, cada dos flebotomías. Los intervalos entre las flebotomías y el volumen de las mismas se deben adaptar a fin de mantener la hemoglobina >11–12 g/dl y la ferritina entre 50 y 100 μg/l.

El embarazo extrae alrededor de 1 g de hierro de la madre. Por lo tanto, las flebotomías se deben suspender durante el embarazo y es necesario controlar la ferritina plasmática para corregir la ferropenia. En pacientes ancianos, la necesidad de la flebotomía habitualmente disminuye, pero no se debe abandonar el tratamiento salvo que aparezcan contraindicaciones cardiovasculares o hematológicas.

Los resultados son excelentes con respecto a la salud general (rápida desaparición del cansancio), la pigmentación cutánea y las pruebas de función hepática). La evolución de los síntomas es menos predecible: dos tercios de los pacientes mejoran o se estabilizan, pero el tercio restante empeora o sufre enfermedad articular a pesar del tratamiento. La diabetes no mejora con la extracción de hierro. La fibrosis hepática retrocede considerablemente en el 50% de los casos con fibrosis grave y en el 30% de los casos de cirrosis, pero aún no se sabe si el retroceso se asocia con disminución del riesgo de carcinoma hepatocelular.

En cambio, la cirrosis es irreversible y tras la eliminación del hierro, estos pacientes continúan con mayor riesgo de sufrir cáncer hepatocelular. Por lo tanto, en casos de fibrosis o cirrosis inicial grave se debe efectuar la pesquisa por ecografía cada 6 meses, incluso aunque se haya producido cierto retroceso de la fibrosis.
Los pacientes con hemocromatosis tienen expectativa de vida normal cuando se los trata con flebotomía en Ia etapa precirrótica, Un metanálisis llegó a la conclusión de que la tasa de muerte por cualquier causa no estaba aumentada en los homocigotos para p.Cys282Tyr, pero este análisis no incluyó muchos casos de enfermedad sintomática avanzada.

Datos de supervivencia y causas de muerte en una gran serie de 1085 homocigotos para p.Cys282Tyr tratados y controlados durante 8,3 años indicaron que sólo los pacientes con ferritina plasmática >2000 μg/l tenían aumento de la mortalidad, relacionada sobre todo con enfermedades hepáticas. Estos resultados avalan el efecto beneficioso del tratamiento precoz y sostenido de los pacientes con exceso de hierro, aunque sea de leve a moderado.

Otros tratamientos
Los quelantes del hierro pueden estar indicados excepcionalmente para la extracción inicial del hierro sólo en pacientes sin una vena superficial disponible o con contraindicaciones para la flebotomía. El deferasirox, un nuevo quelante oral eliminó el exceso de hierro eficazmente en pacientes con hemocromatosis HFE, pero a expensas de algunos efectos colaterales renales y hepáticos. La eritrocitoféresis es un tratamiento eficaz, pero no disponible en todos lados, es caro y no extrae el hierro más rápidamente que la flebotomía.

Otras formas de sobrecarga genética de hierrro
En la enfermedad de la ferroportina tipo A, la flebotomía sique siendo el pilar del tratamiento, pero puede no ser tolerada y exigir el espaciamiento de las flebotomías. El objetivo terapéutico de ferritina plasmática <50–100 μg/l probablemente sea demasiado bajo debido al riesgo de anemia.

En la aceruloplasminemia, la flebotomía suele ser mal tolerada y puede ser necesaria la quelación del hierro. A la inversa, en la hemocromatosis juvenil, la carga cardíaca relacionada con el hierro podría indicar la necesidad urgente de la extracción de hierro intensiva mediante flebotomía y quelación.

Dieta
No hay evidencia para apoyar las intervenciones alimentarias en pacientes con hemocromatosis; sin embargo, una revisión sistemática llegó a la conclusión de que las modificaciones en la alimentación que regulen el consumo o la biodisponibilidad de hierro podrían afectar la acumulación de hierro. Además pueden estimular la participación activa de los pacientes en su tratamiento. Se comunicó que beber té y consumir frutas no cítricas posiblemente disminuye la velocidad de acumulación de hierro. El alcohol es un fuerte factor hepatotóxico y también disminuye la síntesis de hepcidina. Por lo tanto, el cese del consumo de alcohol debe ser la norma durante el tratamiento inicial con flebotomía y en los casos de cirrosis. Si no hay fibrosis grave se puede permitir un consumo razonable de alcohol.

Medicamentos y vacunas
Debido a los posibles efectos tóxicos cardíacos en pacientes con exceso de hierro, la vitamina C está contraindicada durante la fase inicial del tratamiento. En caso de hipogonadismo, es necesario tener cuidado con la sustitución con andrógenos debido a sus posibles efectos hepatotóxicos. Se debe vacunar a los pacientes contra la hepatitis A y B, y, en caso de cirrosis, contra el neumococo.

Afectación orgánica
No existe tratamiento específico para las complicaciones hepáticas y extrahepáticas. El trasplante hepático puede ser necesario en caso de carcinoma  hepatocelular o enfermedad hepática terminal, sabiendo que esta última raras veces se produce cuando no hay cofactores hepatotóxicos, como consumo excesivo de alcohol y hepatitis. Informes iniciales sugirieron que la supervivencia postrasplante estaba disminuida debido a cardiopatía, infección y enfermedad maligna. Un estudio de 18 homocigotos para p.Cys282Tyr trasplantados no confirmó estos datos y mostró que el trasplante hepático normalizó la secreción de hepcidina y previno la recidiva de la sobrecarga hepática de hierro. Esto confirmó que el defecto básico en la hemocromatosis asociada a HFE (y otras relacionadas con la hepcidina) se encuentra en el hígado.

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CONTROVERSIAS Y DUDAS

Hay discusión acerca del momento preciso para iniciar el tratamiento. Las recomendaciones internacionales aconsejan que el tratamiento debe comenzar cuando la ferritina plasmática sobrepasa el límite superior de la normalidad. Sin embargo, no hay evidencia fuerte que avale esto y las investigaciones actuales podrían cambiar esta recomendación.

También se discute cuáles son las concentraciones óptimas de saturación de la ferritina y la transferrina plasmática para el tratamiento de mantenimiento. Todas las recomendaciones aconsejan obtener y después mantener depósitos de hierro normales. Sin embargo, al no haber datos basados en la evidencia, la definición de depósitos bajos en hierro es vaga: ferritina plasmática de 50 μg/l, entre 50 μg/l y 100 μg/l, sin considerar el valor de la saturación de transferrina. A pesar de lograr una ferritina plasmática normal, pueden persistir el aumento de la saturación de transferrina y después el hierro no ligado a la transferrina, que es tóxico. Aún no hay certeza si esto se podría relacionar con el cansancio crónico y el empeoramiento o la aparición de la artritis con el tratamiento de mantenimiento. Por consiguiente, es deseable mantener la saturación de transferrina plasmática por debajo del 50%.

También se discute si se deben efectuar inicialmente análisis para ambas sustituciones—p.Cys282Tyr y His63Asp. Analizar ambas al mismo tiempo se puede prestar a confusión debido a que His63Asp se asocia claramente con características débiles de hemocromatosis en caso de heterocigosidad compuesta y sólo con enfermedades concomitantes. Por lo tanto, algunos especialistas recomiendan pruebas para His63Asp sólo en heterocigotos para p.Cys282Tyr con sospecha de aumento de los depósitos de hierro. No obstante, en una persona joven con aumentos inexplicables de la saturación de transferrina, el análisis para la heterocigosidad compuesta podría evitar otras investigaciones innecesarias.

La resonancia magnética (RM) es un método fiable para detectar y cuantificar el exceso de hierro visceral, especialmente en el hígado y el bazo, si bien puede haber falsos positivos por motivos técnicos o por esteatosis hepática. La indicación más frecuente de RM es la sospecha de exceso de hierro en un paciente homocigoto no p.Cys282Tyr.

También se discute cuándo se debe efectuar la biopsia hepática. Ahora que la concentración hepática de hierro se puede estimar con exactitud razonable (ferritina plasmática con RM o sin ella), la biopsia hepática es para confirmar o excluir la cirrosis. Las indicaciones, por eso, se limitan a pacientes con ferritina plasmática de 1000 μg/l o más, especialmente con enzimas hepáticas anormales. Estudios a futuro sobre la evaluación no invasiva de la fibrosis hepática mediante marcadores bioquímicos y elastometría deberían limitar el empleo de la biopsia hepática en el tratamiento de la hemocromatosis.

*Traducción y resumen objetivo Dr. Ricardo Ferreira

Hepatopatias metabolicas

Enfermedades metabolicas del higado

Tratamiento de la ascitis refractaria

Tratamiento de la ascitis refractaria

Presentado en el encuentro anual de la Association for the Study of Liver Diseases, la Gastroenterological Association, en San Francisco, California, en Mayo de 2002.

Autor: Dres. Sanyal AJ, Genning C, Reddy KR, Wong F, Kowdley KV Fuente: Department of Internal Medicine y Department of Biostatistics, Virgina Commonwaelth University Health System Richmond, Virginia Commonwaelth University Health System Richmond, Virginia; Department of Internal Medicine, University of Miami, Miami, Florida. Gastroenterology 2003 Mar;124(3):634-41

Desarrollo

La ascitis es la complicación más común en los pacientes con cirrosis. Su pronóstico empeora cuando se vuelve refractaria al tratamiento médico, con una supervivencia a los 6 meses o más de solo el 50% de los pacientes. En la actualidad, el tratamiento de primera línea para la ascitis refractaria es la paracentesis de grandes volúmenes o la paracentesis total (PT), la cual no impide las recidivas ni influye sobre la supervivencia de los pacientes.
Hace poco se han comenzado a usar los shunts portosistémicos intrahepáticos transyugulares (SPIT), mediante los cuales se descomprime la vena porta y se corrige la hipertensión portal, sin la necesidad de anestesia general o cirugía mayor. Según los autores, el primer estudio aleatorizado del SPIT destinado a la ascitis refractaria informó una mortalidad elevada en el grupo que recibió el SPIT. Sin embargo, acotan, ese estudio fue criticado por la frecuencia con que aparecían problemas técnicos en relación con el SPIT. Por otra parte, dicen, otro estudio demostró una mejoría en el control de la ascitis y una tendencia hacia la mejoría de la supervivencia en los pacientes que recibieron SPIT.
En el presente trabajo, los autores informan los resultados comparativos entre la utilidad clínica de la PT repetida, la restricción de sodio y el tratamiento con diuréticos (grupo con tratamiento médico) con el tratamiento médico asociado al SPIT (grupo con SPIT), en pacientes con cirrosis y ascitis refractaria.
Material y métodos
Se trata de un trabajo controlado, aleatorizado, prospectivo, multicéntrico e internacional en 109 pacientes con ascitis refractaria. Los pacientes fueron separados al azar en dos grupos; uno de ellos (n = 57) recibió tratamiento médico (restricción de sodio, diuréticos y PT) y el otro (n = 52) tratamiento médico combinado con SPIT. El punto final principal fue la recurrencia de ascitis sintomática a tensión y la mortalidad.
Resultados
De los 52 pacientes del grupo SPIT, 49  recibieron un shunt adecuado. Para prevenir la recurrencia de la ascitis, la combinación de SPIT con tratamiento médico fue significativamente superior al tratamiento médico solo. Durante el primer año posterior a la aleatorización, 48 de los 57 pacientes adjudicados al grupo con tratamiento médico desarrollaron ascitis a tensión recurrente que requirió paracentesis terapéutica, mientras que esto sucedió solo en 22 de los 52 pacientes del grupo SPIT.
El número total de muertes en los 2 grupos fue idéntica (SPIT vs. tratamiento médico solo: 21 vs. 21). No se hallaron diferencias significativas en los 2 grupos terapéuticos en cuanto a la supervivencia general y libre de trasplante.
Hubo una incidencia superior de encefalopatía moderada a grave en el grupo SPIT (20 de 52 vs. 12 de 57). No hubo diferencias significativas en el número de sujetos que desarrolló insuficiencia hepática (7 vs 3), hemorragia por várices esofágicas (5 vs. 8) o insuficiencia renal aguda (3 vs. 2).
En cuanto a la frecuencia de las visitas realizadas al departamento de emergencia, la internaciones o la calidad de vida, no hubo diferencias significativas entre ambos grupos.
Discusión
De acuerdo con sus resultados, los autores afirman que este estudio demuestra que, a pesar de que el SPIT es sustancialmente superior al tratamiento médico convencional, no mejora la supervivencia ni la calidad de vida. Estos resultados, dicen, coinciden con los de otros tres trabajos anteriores de otros investigadores.
No obstante, dicen los autores, a pesar de la superioridad del SPIT, éste no evitó la necesidad de la restricción de sodio, ni en este ni en los otros estudios. Si bien se ha establecido con anterioridad que para que ocurra la ascitis el gradiente de presión venosa debe ser inferior a 8 mm de Hg, en este trabajo el grado de descompresión portal inicial no fue diferente entre los que tuvieron ascitis recurrente y los que no la tuvieron. Con el fin de evitar la encefalopatía por mayor shunt portosistémico, los autores colocaron inicialmente el SPIT con una diámetro de 10 mm. El desarrollo frecuente de estenosis del stent por la hiperplasia seudointimal obliga al control periódico con ecografía o angiografía.
La supervivencia de 6 meses o más sin intervenciones adicionales de un pequeño subgrupo fue atribuido por los autores a que este subgrupo sin ascitis refractaria tiene una disminución general de su estado de retención de sodio, con una disminución de la aldosterona sérica y de la actividad de la renina plasmática.

Traducción y resumen objetivo. Dra. Marta Papponetti. Editora responsable de Medicina Interna de Intramed. Especialista en Medicina Interna. Docente Autorizada de la Universidad de Buenos Aires.

Hemorragia digestiva de origen variceal

Hemorragia digestiva de origen variceal

Se presenta un ensayo controlado y aleatorizado de terapéutica médica vs ligadura endoscópica para la prevención de resangrado variceal en pacientes con cirrosis hepática.Autor: Dres. Patch D, Sabin CA, Goulis J, Gerunda G Fuente: University Department of Surgery, Royal Free Hospital Hampstead NHS Trust, London, UK. Gastroenterology 2002 Oct;123(4):1013-9

Los pacientes cirróticos quienes han sangrado de varices, tienen una muy alta incidencia de resangrado y consecuentemente un significativo riesgo de muerte. A causa de esto, la prevención secundaria de resangrado es recomendado en la práctica clínica. Desde la introducción de la ligadura endoscópica con bandas, se ha visto que es superior a la escleroterapia endoscópica. Sin embargo, el banding no ha sido comparado con terapéutica médica guiada por presión venosa hepática (b-bloqueantes y nitratos). Los autores del presente trabajo tuvieron como objetivo testear esta comparación.
Métodos: 102 pacientes con cirrosis y un sangrado variceal esofágico reciente fueron aleatorizados a recibir banding endoscópico (51 pacientes) o terapéutica medica (51 pacientes). El gradiente de presión venosa hepática, fue medido en todos los pacientes en la línea de base, a los 3 meses (en la rama que recibió drogas) y a intervalos anuales en todos los pacientes. Los puntos finales primarios, fueron muerte o resangrado.
Resultados: Los 2 grupos fueron bien apareados. 51% fueron PUGHS C, con un score de PUGHS medio de 9,5. 19 pacientes resangraron en el brazo que recibió droga (tiempo medio 24 días) y 27 pacientes en el brazo que recibió banding (tiempo medio 24 días). Al año 43,7 de los pacientes habían sangrado en las ramas de las drogas comparados con 53,8% en la rama del Banding (p=0,25). 32% de pacientes en terapéutica médica habían muerto al año y 22,5% de los pacientes con banding (p=0,97).
Del análisis de los resultados los autores concluyen que en la prevención de resangrado variceal, los b-bloqueantes ± nitratos, son tan efectivos como la ligadura endoscópica (Banding).

Artículo comentado por le Dr. Jorge Olmos, editor responsable de IntraMed en la especialidad de Gastroenterología.

Síndrome hepatorrenal en la cirrosis

Síndrome hepatorrenal en la cirrosis

Nuevas definiciones, criterios diagnósticos y recomendaciones terapéuticas surgidos del International Ascites Club que funcionó en la 59ª Reunión de la American Association for the Study of Liver Diseases.Autor: Dres. Francesco Salerno, Alexander Gerbes, Pere Gine` s, Florence Wong, Vicente Arroyo Fuente: Traducción y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti. Especialista en Medicina Interna. Gut 2007;56:1310–1318.

Desarrollo

El síndrome hepatorrenal (SHR) es una complicación grave de la enfermedad hepática terminal, el cual se presenta en pacientes con cirrosis avanzada y ascitis, quienes además presentan una disfunción circulatorio muy marcada; también aparece en pacientes con insuficiencia hepática aguda. A pesar de su naturaleza funcional, el SHR se asocia con mal pronóstico y el único tratamiento efectivo es el trasplante de hígado. Durante la 59ª Reunión de la American Association for the Study of Liver Diseases, el International Ascites Club funcionó un Grupo de Estudio sobre el SHR, con el propósito de informar los resultados de un taller internacional y llegar a un consenso sobre una nueva definición, y criterios diagnósticos y recomendaciones terapéuticas actualizados. Un taller similar se hizo en Chicago en 1994, en el cual es estandarizó la nomenclatura y los criterios diagnósticos para la ascitis refractaria y el SHR. La introducción de tratamientos innovadores y el mayor conocimiento de la patogénesis del SHR durante las últimas décadas generaron la necesidad de llegar a un nuevo consenso. Este estudio informa las razones científicas que generaron nuevas definiciones y recomendaciones.
El taller internacional incluyó cuatro temas debatidos por cuatro paneles de especialistas:

1) patogénesis del SHR basado en la evidencia,
2) tratamiento del SHR con vasoconstrictores,
3) otros tratamientos del SHR con colocación de stent y shunt portosistémicos intrahepáticos transyugular (SPIT) y la diálisis extracorpórea de albúmina y,
4) nuevas definiciones, criterios diagnósticos y recomendaciones para el SHR.
Antecedentes
La definición y los criterios diagnósticos del SHR establecidos en 1994 se basaron en los 3 conceptos siguientes:
1) En el SHR, la insuficiencia renal es funcional y está causada por una intensa vasoconstricción arteriolar intrarrenal.

2) El SHR ocurre en pacientes con disfunción circulatoria sistémica causada por una vasodilatación extrarrenal.

3) La expansión del volumen plasmático no mejora la insuficiencia renal.
A partir de estos conceptos, surgieron otros nuevos:
a) La vasodilatación arterial extrarrenal ocurre principalmente en el lecho vascular esplácnico, mientras que otros lechos arteriales, como los que irrigan el cerebro y el hígado pueden estar vasocontraídos. Esto favorece el desarrollo de la encefalopatía cerebral y la insuficiencia cardíaca, respectivamente.

b) El gasto cardíaco en pacientes con SHR puede ser bajo, normal o elevado, pero es insuficiente para la necesidad del pacientes debido a las Resistencia periféricas reducidas.

c) El desencadenante más común para el desarrollo del SHR tipo 1 es la infección bacteriana, principalmente la peritonitis bacteriana espontánea (PBE).

d) La función renal puede mejorarse mediante el tratamiento médico en pacientes con SHR, lo cual mejora la supervivencia.

Antecedentes de los nuevos conceptos
El primero de esos conceptos fue formulado sobre la base de la investigación con ecografía Doppler o pletismografía, antes y después de 1994. Esos estudios fueron realizados en pacientes con cirrosis de diferente gravedad y mostraron la existencia de vasodilatación arterial en la circulación esplácnica como así vasoconstricción arterial en áreas como el cerebro, riñones e hígado, mientras que el flujo sanguíneo cutáneo y muscular fue informado como bajo, normal o aumentado. La dilatación de los vasos esplácnicos está causada sobre todo por la liberación local de vasodilatadores potentes como el óxido nítrico, el cual también favorece la resistencia de la circulación esplácnica a varios vasopresores como la angiotensina II, la noradrenalina, la vasopresina y la endotelina. Esta resistencia hace que la presión arterial en la cirrosis dependa de los efectos extraesplácnicos ejercidos por los vasoconstrictores endógenos. Como la vasodilatación arterial aumenta con la progresión de la cirrosis, el papel de los vasoconstrictores en mantener la estabilidad hemodinámica se torna crítico, y explica porqué los pacientes cirróticos con SHR están predispuestos a la vasoconstricción renal, hepática y cerebral.
El segundo concepto nuevo se trata del gasto cardíaco insuficiente en esos pacientes, el cual favorece la hipoperfusión renal, como ha sido confirmado recientemente. Entre los pacientes con SHR, la progresión de la disfunción circulatoria que llevó a la hipotensión arterial y a la insuficiencia renal se presentó en el grupo que desarrolló un descenso continuado del gasto cardíaco con aumento de la actividad de la renina plasmática. Estos hallazgos, dicen los autores, avalan la hipótesis que para mantener el volumen sanguíneo central y la perfusión renal en la cirrosis es muy importante contar con una circulación hiperdinámica. Por lo tanto, agregan, cuando el gasto cardíaco disminuye, aparece la hipovolemia, la hipoperfusión renal y el SHR.  Se desconoce el mecanismo por el cual, en los pacientes con SHR, el gasto cardíaco se altera o se hace insuficiente.

Recientemente se ha identificado una anormalidad cardiaca específica, caracterizada por una menor respuesta sistólica y diastólica a los estímulos, cambios en la repolarización e hipertrofia de las cavidades cardíacas, denominada “miocardiopatía cirrótica”. Otra hipótesis es la existencia de una disminución del retorno venoso, lo que podría justificar la efectividad de la infusión de albúmina.
El SHR puede desencadenarse por eventos precipitantes. Los más importantes son la infección, la hemorragia y la paracentesis de grandes volúmenes sin la administración de albúmina. En la actualidad se le da mucha importancia al papel de la PBE.
Dos estudios que evaluaron la prevalencia de insuficiencia renal en pacientes cirróticos con PBE y en pacientes con infecciones no relacionadas con la PBE han comprobado que:
a) a pesar de un tratamiento antibiótico efectivo, una proporción importante de pacientes cirróticos con infección bacteriana desarrollaron una insuficiencia renal progresiva. Esto ocurre casi exclusivamente en pacientes con PBE
b) en los pacientes que no responden al tratamiento antibiótico, se presenta una insuficiencia renal progresiva independiente del tipo de infección. Por otra parte, las modificaciones de la función circulatoria, los sistemas vasoactivos endógenos y la función renal en pacientes que desarrollan insuficiencia renal desencadenada por la PBE son idénticas a las observadas en pacientes con SHR no relacionado con infección, lo que indica que la patogénesis de la insuficiencia renal progresiva en los cirróticos con infección es la misma que la del SHR.
Sin embargo, el concepto más importante del SHR surge de los estudios sobre nuevas estrategias terapéuticas. Dado que el SHR tipo 1 se asocia con un deterioro rápido de la función hepática con aumento de la bilirrubinemia y del tiempo de protrombina, se lo ha interpretado como una manifestación de la insuficiencia hepática terminal. El hecho que el SHR tipo 1 puede mejorarse mediante el uso de vasoconstrictores o por el SPIT y a que la regresión del SHR puede asociarse con mayor supervivencia, “representa un cambio importante en nuestro conocimiento del síndrome.”
En conclusión, los autores afirman que el principal mecanismo patogenético en el SHR tipo 1 es un deterioro potencialmente reversible de la función circulatoria sistémica, sobre todo debido a la vasodilatación esplácnica y a la vasoconstricción renal, con frecuencia desencadenadas por un factor precipitante. Además de la insuficiencia renal, el síndrome puede asociarse con otras disfunciones orgánicas, como el descenso del gasto cardíaco, la insuficiencia renal y la encefalopatía.

Mecanismos patogenéticos del síndrome hepatorrenal

SRAA: sistema renina-angiontensina-aldosterona; PBE: peritonitis bacteria espontánea

Tratamiento del síndrome hepatorrenal
Se han desarrollado nuevos tratamiento del SHR para expandir el volumen sanguíneo cerebral aumentando al mismo tiempo el volumen plasmático y reduciendo la intensa vasodilatación periférica. Los autores sostienen que esta estrategia no es enteramente nueva, ya que en 1967, Tristani y Cohn demostraron que la infusión de dextrano mejoraba el gasto cardíaco y la perfusión renal en los pacientes cirróticos oligúricos. Dieciocho años después, Shapiro y col. demostraron que, en los pacientes cirróticos con ascitis, la excreción de agua y sodio por orina mejoraba con la administración de noradrenalina y las maniobras destinadas a expandir el volumen sanguíneo central (inmersión en agua). Sin embargo, los resultados de importancia clínica solo se han obtenido recientemente con el uso de albúmina y vasoconstrictores. El mecanismo por el cual los vasoconstrictores y la albúmina mejoran el índice de filtración glomerular (IFG) en pacientes con SHR no se conoce bien. Sin embargo, la administración de terlipresina a pacientes con SHR aumenta la presión sanguínea y provoca un descenso importante de la actividad de la renina plasmática, y un aumento del IFG, lo que en forma indirecta indica que se produce una corrección de la disfunción circulatoria.
Es posible que los análogos de la vasopresina provoquen vasoconstricción del lecho esplácnico, permitiendo así la redistribución del volumen sanguíneo a ciertos órganos extraesplácnicos, incluyendo el compartimiento central y los riñones. El relleno del compartimiento central provoca la inhibición de los sistemas nervioso simpático y renina angiotensina, inclinando la curva autorreguladora hacia la izquierda y haciendo que el flujo sanguíneo renal y el IFG respondan más a las modificaciones de la presión arterial. Tradicionalmente, la albúmina siempre ha sido considerada un recurso para mejorar la función circulatoria en la cirrosis, a través de la expansión del volumen sanguíneo central y el aumento del gasto cardíaco. En general, los últimos estudios han demostrado que la administración de albúmina a pacientes cirróticos con PBE causa vasoconstricción arterial e hipertensión arterial, probablemente por la capacidad de la albúmina de unirse a los vasodilatadores. Por lo tanto, expresan los autores, es posible que una mejoría de la función renal en los pacientes con SHR tratados con vasoconstrictores y albúmina se deba a los efectos sumados que tienen los dos compuestos sobre la circulación arterial periférica.

Profilaxis del síndrome hepatorrenal
Basados en los resultados de algunos estudios, los autores sostienen que la profilaxis con albúmina debería quedar restringida a los pacientes con SHR tipo 1 y PBE, pero se requieren estudios para definir mejor la dosis óptima. 
Vasoconstrictores y albúmina
Hace ya 35 años se propuso el uso de un análogo de la vasopresina para mejorar el flujo sanguíneo renal en los pacientes cirróticos. Se ha comprobado que la infusión de ornipresina mejora moderadamente el IFG, pero el fármaco fue infundido solo 4 horas, lo que no permitió la evaluación de los efectos a largo plazo. Otros dos estudios demostraron que la administración prolongada (1 a 2 semanas) de ornipresina combinada con albúmina o dopamina, normalizó la creatininemia en muchos pacientes con SHR de tipo 1. Es de destacar que la recurrencia de la insuficiencia renal solo ocurrió después de la suspensión del tratamiento, y en los pocos casos en los que se reinstaló un segundo curso terapéutico, el resultado fue exitoso. Sin embargo, dicen, el efecto adverso más frecuente de la ornipresina fue la complicación isquémica.
Por lo tanto, la difusión del uso clínico de los vasoconstrictores en pacientes con SHR solo tuvo lugar con el advenimiento de compuestos más seguros como la terlipresina, un análogo de la vasopresina con actividad más prolongada, y el agonista α2 midodrina combinado con octreotida. Los estudios sobre el uso de terlipresina muestran que:
a) aunque el IFG raramente alcanza niveles normales, un período corto de tratamiento con terlipresina mejora la función renal hasta en el 65% de los pacientes con SHR tipo 1
b) es probable que la efectividad de la terlipresina aumente con la albúmina
c) en casi el 20% de los pacientes, el SHR ocurre luego de la suspensión del tratamiento, pero su reinstauración suele ser efectiva
d) en la mayoría de los casos, la hiponatremia por dilución asociada con el SHR mejora con el tratamiento con terlipresina
e) los efectos colaterales graves del tratamiento no son comunes (5-10%).
Con respecto a la supervivencia, los pacientes que se recuperaron por completo de su SHR tipo 1 por efecto de la terlipresina tienen una mejoría de la supervivencia en el corto plazo, aunque otros estudios comprobaron que las supervivencias a los 60 días del seguimiento de pacientes tratados con terlipresina más albúmina y los tratados solo con albúmina eran iguales. Por lo tanto, faltan estudios sobre la supervivencia a largo plazo. Sin embargo, el uso de terlipresina para mejorar la función renal es un recurso de apoyo importante para los pacientes con SHR tipo 1 incluidos en listas de espera para trasplante hepático. En muchos trabajos, la dosis de terlipresina oscila entre 0,5 y 1 mg/4-6 horas. Este régimen se mantuvo hasta la reversión del SHR, la cual ocurrió hacia la segunda semana de tratamiento. En otros estudios, la dosis inicial para pacientes sin una respuesta rápida fue 2 mg/4-6 horas. La dosis diaria de albúmina fue de 20 a 40 g, precedida en algunos estudios por una carga de 1g/kg de peso corporal. Algunos consideran la presión venosa central para establecer y titular las dosis de albúmina y prevenir la sobrecarga líquida.
La experiencia con midodrina es más limitada. Hasta el momento, solo hubo dos estudios piloto en los que se uso la midodrina combinada con octreotida para mejorar el efecto de la vasoconstricción esplácnica, pero las dosis y las vías de administración fueron bastante diferentes. Dado que la octreotida sola no influye sobre el IFG en los pacientes con SHR, se deduce que la acción más importante sobre el IFG proviene de la
midodrina.
Un estudio piloto estudió la acción de una infusión de noradrenalina combinada con albúmina y furosemida con buenos resultados. La noradrenalina es más barata y disponible que la terlipresina, pero se cree que tiene mayor tendencia a inducir arritmias cardíacas. Por lo tanto, el papel de la noradrenalina en pacientes con SHR tipo 1 requiere más estudios, sobre todo comparativos con la terlipresina o la combinación de midrodrina y octreotida.

El efecto del SPIT ha sido poco estudiado en el SHR. De los trabajos consultados, surge que:

a) en la mayoría de los pacientes con SHR tipo 1, después del SPIT se nota una supresión pronunciada  de los sistemas vasoactivos endógenos, en particular del sistema renina angiotensina, y un descenso de los niveles de creatinina. El descenso de la creatinina fue más lento que cuando se utiliza terlipresina más albúmina.

b) la recurrencia del SHR fue rara, siempre que el shunt funcionara bien.

c) la encefalopatía hepática fue una complicación frecuente del SPIT pero fue manejada adecuadamente con tratamiento médico.

d) el SPIT casi siempre indujo una reducción del volumen de la ascitis.

e) la resolución del SHR tipo 1 por el SPIT puede mejorar la supervivencia.

f) el tratamiento secuencial con vasoconstrictores y albúmina seguido de SPIT podría utilizarse como un tratamiento alternativo para aumentar la probabilidad de beneficios a largo plazo.

g) aunque el SPIT puede mejorar la función renal y la ascitis refractaria en pacientes con SHR tipo 2, su efecto sobre la supervivencia todavía no ha quedado establecido. 
Sin embargo, dado que casi todos los estudios excluyeron a los pacientes con antecedentes de encefalopatía grave, bilirrubinemia > 5 mg/dL, o un puntaje de Chile-Pugh >12, la aplicabilidad del SPIT puede ser más que limitada en los pacientes con SHR, quienes frecuentemente presentan ictericia, encefalopatía y puntaje elevado de Chile-Pugh. Existe poca investigación sobre el mecanismo por el cual el SPIT ejerce efectos beneficiosos en pacientes con SHR. Sin embargo, como el SPIT funciona como un shunt portocava látero-lateral, se espera que alivie la hipertensión portal, la cual representa un papel importante en la patogénesis de la vasodilatación arterial esplácnica. En general, el SPIT se asocia con mayor gasto cardíaco y la expansión del volumen sanguíneo central.
Diálisis de albúmina extracorpórea
Este procedimiento utiliza un líquido de diálisis con albúmina, libre de células, que es recirculado y prefundido a través de carbón y columnas de intercambios aniónico. El sistema también está conectado a un aparato de hemodiálisis o de hemoperfusión. De este modo se pueden eliminar sustancias unidas a la albúmina, como la bilirrubina, los ácidos biliares, los aminoácidos aromáticos, los ácidos grasos de cadena mediana y las citocinas. Hay pocos datos sobre la aplicación de este método en pacientes con SHR, y los mismos son controvertidos. Es un método muy costoso y todavía debe ser considerado experimental.
Trasplante de hígado en pacientes con síndrome hepatorrenal
El trasplante hepático fue el único tratamiento efectivo para los pacientes con SHR antes de la introducción de los vasoconstrictores y el SPIT, siendo todavía el tratamiento de elección para esos pacientes. Inmediatamente después del trasplante puede haber un empeoramiento del IFG y muchos pacientes requieren diálisis por muchos tiempo (35% de los pacientes trasplantados con SHR vs 5% de los pacientes trasplantados sin SHR). Los inhibidores de la calcineurina (ciclosporina y tacrolimus) pueden contribuir al empeoramiento del IFG. Luego, el IFG comienza a mejorar hasta alcanzar valores de 30 a 40 mL/min, 1 a 2 meses después de la operación. Esta insuficiencia renal moderada persiste durante el seguimiento y probablemente se deba a un mayor efecto nefrotóxico de los inhibidores de la calcineurina en pacientes con deterioro renal pretrasplante. En efecto, expresan los autores, las anormalidades hemodinámicas y neurohormonales asociadas con el SHR desaparecen en los primeros meses postrasplante y los pacientes recuperan su capacidad para excretar sodio y agua libre. Los pacientes con SHR que han recibido un trasplante hepático tienden a tener más complicaciones, estar más tiempo internados en Terapia Intensiva y mayores tasas de mortalidad intrahospitalaria que los pacientes con trasplante hepático sin SHR. No obstante, su supervivencia a los 3 años es aceptable (60% vs 70-80 en pacientes trasplantados hepáticos sin SHR).
La principal limitación del trasplante hepático es que debido a la escasez de donantes de órganos, y su extremadamente corta supervivencia, la mayoría de los pacientes con SHR tipo 1 muere antes del trasplante. La introducción del modelo de enfermedad hepática terminal para priorizar el órgano a ser trasplantado ha solucionado en parte este problema, ya que los pacientes con SHR tienen una alta prioridad en las listas de espera. Por otra parte, el tratamiento con vasoconstrictores y albúmina del SHR tipo 1 puede mejorar la supervivencia del paciente y, por lo tanto, mejorar su probabilidad de ser trasplantado.
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El mayor conocimiento de los mecanismos que subyacen el SHR y el desarrollo de estrategias terapéuticas nuevas son las razones para el nuevo consenso sobre la definición, criterios diagnósticos y tratamiento del SHR organizado por el International Ascites Club.
Nuevas definiciones del síndrome hepatorrenal
El SHR es un síndrome potencialmente reversible que ocurre en pacientes con cirrosis, ascitis e insuficiencia hepática, como así en pacientes con insuficiencia hepática aguda o hepatitis alcohólica. Se caracteriza por deterioro de la función renal, alteraciones marcadas de la función cardiovascular e hiperactividad de los sistemas nervioso simpático y renina angiotensina. La vasoconstricción renal intensa provoca un descenso del IFG. Existen dos tipos de SHR. El SHR de tipo 2 se caracteriza por una insuficiencia renal moderada (creatininemia 1,5  a 2,5 mg/dL), con un curso estable o lentamente progresivo. Aparece en forma espontánea pero también por un evento precipitante. El tipo 2 se asocia generalmente con ascitis refractaria. La supervivencia de los pacientes de este grupo es más corta que la de los cirróticos no urémicos con ascitis, pero mejor que la de los pacientes con SHR tipo 1.
El SHR de tipo 1 se caracteriza por insuficiencia renal rápidamente progresiva definida por la duplicación de las concentraciones de creatinina sérica hasta un nivel mayor a 2,5 mg/dL, en menos de 2 semanas. Aparece en forma espontánea, pero suele desarrollarse luego de un evento precipitante, en particular la PBE. Suele ocurrir en el contexto de un deterioro agudo de la función circulatoria, caracterizado por hipotensión arterial y activación de los sistemas vasoconstrictores endógenos. Puede asociarse con insuficiencia cardíaca y hepática como así con encefalopatía. El pronóstico del tipo 1 es muy malo. Las diferencias principales  con la definición de 1996 son:
a) la potencial reversibilidad del SHR sin trasplante hepático;
b) el papel dominante del lecho esplácnico en la vasodilatación arterial;
c) la participación frecuente de la PBE como un evento precipitante en el SHR tipo 1;
d) el concepto de que, además de la insuficiencia renal, es frecuente la insuficiencia concomitante de otros órganos, en particular el corazón;
Criterios diagnósticos revisados del síndrome hepatorrenal
Debido a que no existen características especificas del SHR, el diagnóstico se basa en la exclusión de otros tipos de insuficiencia renal. Los criterios necesarios para diagnosticar el SHR son los siguientes:

Nuevos criterios diagnósticos para el síndrome hepatorrenal en la cirrosis

⇒ Cirrosis con ascitis ⇒ Creatininemia 1,5 mg/dL ⇒ El nivel de creatinina sérica no disminuye después de 2 días de haber suspendido el diurético y la expansión de volumen con albúmina. La dosis de albúmina recomendada es 1 g/kg de peso corporal hasta un máximo de 100 g/día. ⇒ Ausencia de shock ⇒ Sin tratamiento actual o reciente con fármacos nefrotóxicos

⇒ Ausencia de neuropatía parenquimatosa, indicada por la proteinuria >500 mg/día, microhematuria (> 50 eritrocitos por campo de alto aumento) y/o ecografía renal anormal

Las principales diferencias entre esos criterios y los establecidos con anterioridad son:
a) el clearance de creatinina ha sido excluido por que es más complicado en la práctica que el uso de la creatininemia simple y no aumenta la precisión del cálculo de la función renal en los pacientes cirróticos.

b) en la actualidad, se considera SHR a la insuficiencia renal en presencia de infección bacteriana pero en ausencia de shock séptico. Esto significa que el tratamiento del SHR debe iniciarse sin esperar a la recuperación completa de la infección.

c) la expansión del volumen plasmático debe realizarse con albúmina más que con solución salina.

d) se han eliminado los criterios diagnósticos menores por no ser esenciales.
Tratamiento del síndrome hepatorrenal
La mayoría de los datos disponibles hasta el momento sobre el tratamiento del SHR provienen de análisis retrospectivos, estudios piloto, estudios comparativos no aleatorizados y solo uno pocos trabajos controlados y aleatorizados. Por otra parte, la mayoría de los estudios han incluido demasiado pocos pacientes. Por lo tanto, aclaran los autores, los conceptos y las recomendaciones prácticas que aparecen en esta parte del artículo están basados en datos publicados y en la experiencia personal de los panelistas, y puede ser mejorada a medida que se acumule más experiencia.
Prevención del síndrome hepatorrenal
La incidencia del SHR en pacientes con PBE puede reducirse con la administración de albúmina, prevención ésta que se asocia con un alargamiento de la supervivencia. La dosis de albúmina sugerida es de 1,5 g/kg de peso corporal, el primer día, seguido en el tercer día por 1 g/kg de peso corporal, hasta un máximo de 150 a 100 g, respectivamente. La administración de albúmina está indicada en los pacientes con PBE y bilirrubinemia (4 mg/día) o creatinina sérica (> 1 mg/dL). Se requieren más estudios para determinar la dosis óptima de albúmina y al subgrupo de pacientes en quienes el tratamiento está muy indicado.
Tratamientos efectivos del síndrome hepatorrenal
Trasplante de hígado
Éste es el tratamiento de elección para ambos tipos de SHR. La morbilidad luego del trasplante hepático es superior en los pacientes con SHR que en los pacientes sin SHR, aunque la probabilidad a largo plazo de supervivencia es solo algo menor. La inversión del SHR tipo 1 mediante el tratamiento farmacológico antes del trasplante hepático puede mejorar la supervivencia después del trasplante. La reducción de la creatinina sérica luego del tratamiento y la disminución relacionada del puntaje de la hepatopatía no cambia la decisión de realizar el trasplante hepático, ya que el pronóstico luego de la recuperación del SHR tipo sigue siendo muy malo.
Tratamiento farmacológico con vasoconstrictores
Los estudios sobre el tratamiento farmacológico del SHR se han realizado principalmente en pacientes con SHR tipo 1, siendo la terlipresina es el compuesto más estudiado. Su dosis inicial es de 1 mg/4-6 horas, y si no hay respuesta (>25% de disminución de la creatininemia luego de 2 días), se puede duplicar la dosis cada 2 días, hasta un máximo de 12 mg/día. El tratamiento puede detenerse cuando la creatinina sérica no disminuye al menos 50% luego de 7 días de la dosis máxima o, si no se produce el descenso luego de los primeros 3 días. En los pacientes con respuesta inmediata, el tratamiento debe continuarse hasta la reversión del SHR o hasta un efecto máximo de 14 días. La terlipresina puede inducir isquemia y arritmias lo que obliga a suspender su aplicación. Otros vasoconstrictores son la midodrina o la noradrenalina.
Para adaptar las dosis de vasoconstrictores, además de la creatininemia se pueden utilizar la presión arterial, la excreción renal de agua y sodio y la natremia. La administración de albúmina puede mejorar el efecto de los vasoconstrictores. La albúmina se debe suspender cuando su concentración sérica supera los 45 g/L o en presencia de edema pulmonar.
En respuesta al tratamiento con vasoconstrictores y albúmina se pueden esperar tres tipos de respuesta: la respuesta completa ocurra en el 60% de los pacientes tratados con terlipresina, pudiendo mejorar la supervivencia. Puede haber una recaída de la insuficiencia renal puede luego de la suspensión del tratamiento pero un nuevo tratamiento suele ser efectivo. Por el contrario, la respuesta parcial a menudo es seguida por una recaída grave e irreversible de la insuficiencia renal.
Stent-shunt portosistémicos intrahepáticoa transyugular
Los pocos datos existentes sobre los resultados del SPIT en el SHR muestran que mejora la función renal y elimina la ascitis. En los pacientes con SHR tipo 1, el SPIT puede mejorar la supervivencia pero es su resultado es dudoso en el SHR tipo 2. La mayor desventaja del SPIT es su baja aplicabilidad ya que puede usarse en pacientes con bilirrubinemias mayores de 5 mg/dL, encefalopatía grave o el antecedente de encefalopatía recurrente, infección bacteriana grave, disfunción cardíaca o pulmonar grave o puntaje de Chile-Pugh >11.
Recomendaciones finales para el tratamiento de los pacientes con síndrome hepatorrenal
SHR tipo 1
El tratamiento de primera línea es el uso de vasoconstrictores combinados con albúmina. Los pacientes que no responden a los vasoconstrictores o lo hacen parcialmente pueden ser tratados con SPIT. Si hay contraindicaciones para el SPIT, se puede recurrir a la diálisis de albúmina extracorpórea, en el contexto de estudios prospectivos.
El uso secuencial de vasoconstrictores más albúmina y SPIT en pacientes elegibles es una idea interesante para proseguir las investigaciones.
SHR tipo 2
No hay datos definitivos que avalen el uso de vasoconstrictores en estos pacientes., El SPIT puede usarse para mejorar la ascitis refractaria, la cual es frecuente en el SHR tipo 2. Poco se sabe sobre el efecto del SPIT sobre la supervivencia a largo plazo.

Conclusiones de la reunión de consenso

⇒ La infusion de albúmina evita el SHr en pacientes con PBE ⇒ Los vasoconstrictores y la albúmina se recomiendan como tratamiento de primera línea para el SHR tipo 1. La terlipresina es el vasoconstrictor más usado. La midodrina + octreotida y noradrenalina son dos alternativas posibles que requieren más evaluación clínica. ⇒ Con el uso de la terlipresina (2-12 mg/día) y albúmina (20-40 mg/día después de 1 g/Kg el primer días) cerca del 60% de los casos de insuficiencia renal se recuperan. La mejoría de la supervivencia usando solo vasoconstrictores y albúimina es más que limitada. ⇒ El SPIT es un tratamiento alternativo en pacientes adecuados, en especial en aquellos que responden parcialmente a los vasoconstrictores, pero también puede usarse en pacientes con una respuesta completa de los niveles de creatinina a la eliminación de la ascitis y para mantener la función renal normal. ⇒ El trasplante de hígado es el único tratamiento que asegura una supervivencia prolongada.

⇒ El tratamiento farmacológico y el SPIT pueden servir durante el tiempo de espera para el trasplante hepático y para mejorar la supervivencia postrasplante.