Rev Gastroenterol Mex 2018;83:134-43 - Vol. 83 Núm.2 DOI: 10.1016/j.rgmx.2017.10.004

Manifestaciones atípicas de la infección por el virus de la hepatitis A

Atypical manifestations of hepatitis A virus infection

S.G. Muñoz-Martíneza, H.A. Díaz-Hernándeza, D. Suárez-Floresc, J.F. Sánchez-Ávilaa,b, A. Gamboa-Domínguezc, I. García-Juáreza,b, A. Torrea,b,, 

a Departamento de Gastroenterología, Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán, Ciudad de México, México

b Unidad de Hepatología y Trasplante hepático, Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán, Ciudad de México, México

c Departamento de Anatomía Patológica, Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán, Ciudad de México, México

Recibido 12 junio 2017, Aceptado 05 octubre 2017

Introducción

La infección por el virus de la hepatitis A (VHA) generalmente tiene una evolución autolimitante e induce una inmunidad activa permanente. El curso clínico de la hepatitis A fue descrito por MacCallum a mediados del siglo XX1,2. El VHA, es un virus de ácido ribonucléico (ARN) no envuelto perteneciente al orden de los Picornavirales y a la familia Picornaviridae3. El virus se transmite por inoculación oral de heces contaminadas a través del contacto de persona a persona o por la ingesta de agua y/o alimentos contaminados. Tiene un periodo de incubación que puede durar desde 15 hasta 50 días. Las manifestaciones clínicas de la hepatitis A dependen de la edad del paciente, solo el 30% de niños menores de 6 años presentan síntomas inespecíficos sin ictericia y hasta el 70% de adultos presentan síntomas inespecíficos y específicos como ictericia4. El curso clínico habitual de la infección por el virus de la hepatitis A inicia con una fase preictérica que dura de 5-7 días y se caracteriza por síntomas típicos como malestar general, anorexia, náuseas, vómito, fiebre, dolor abdominal y cefalea, y en ocasiones, síntomas atípicos como escalofríos, mialgias, artralgias, tos, diarrea, constipación, prurito y urticaria5. Posteriormente se presenta una fase ictérica que dura de 4-30 días que se caracteriza por coluria, acolia e ictericia6. En la gran mayoría de los casos el curso de la enfermedad presenta remisión espontánea, sin embargo, un 10-20% de casos sintomáticos presentan un curso atípico manifestado como hepatitis recurrente, colestasis persistente, desarrollo de hepatitis autoinmune o falla hepática fulminante. Hasta la fecha no se ha documentado que la infección por el virus de la hepatitis A evolucione hacia la cronicidad4. Existe poca información sobre los cursos clínicos atípicos por la infección del VHA.

Casos clínicosCaso clínico 1. Falla hepática aguda por virus de hepatitis A, asociado a hepatitis autoinmune

Una mujer de 47 años con historia médica de asma controlada con salbutamol 200 ug por razón necesaria e historia de laboratorios normales (incluyendo PFH) presentó un cuadro de inicio súbito con dolor abdominal, diarrea, náuseas y vómito para el cual recibió tres cursos de tratamiento a base de antibióticos y sintomáticos sin mejoría. A los 7 días presentó coluria, acolia, ictericia, encefalopatía hepática y febrícula. Dentro de su valoración presentó unas pruebas de función hepática (PFH) con bilirrubina total (BT) de 6.8mg/dl, bilirrubina directa (BD) de 3.8mg/dl, ALT de 6,434 U/l, AST de 4,355 U/l, ALP de 208 U/l, INR de 3.1, un perfil de hepatitis viral con anticuerpos anti-VHA IgM positivos y un estudio de imagen de hígado y vías biliares con cambios inflamatorios inespecíficos sin otras alteraciones. Se realizó el diagnóstico de hepatitis A y falla hepática aguda. Se inició vigilancia, medidas de soporte general y se administró vitamina K 10mg c/24h IV durante 3 días. Posteriormente presentó de manera espontánea estabilización y mejoría de su estado general con resolución de la coagulopatía y encefalopatía hepática. A los 30 días en una evaluación subsecuente presentó unas PFH con BT 13.8mg/dl, BD 8.0mg/dl, ALT 251 U/l, AST 149 U/l y ALP 194 U/l e INR 1.3. Presentó anticuerpos antinucleares positivos con patrón citoplásmico con título 1:80, patrón moteado grueso con título 1:160 y patrón de filamentos intermedios con título 1:320, anticuerpos antimúsculo liso positivos e inmunoglobulina G 2628mg/dl. Se le realizó biopsia hepática en la que presentó cambios compatibles con hepatitis autoinmune (fig. 1). Por lo anterior se integró el diagnóstico de hepatitis autoinmune desencadenada por VHA y se inició tratamiento con azatioprina 50mg c/24h VO y prednisona 30mg c/24h VO. en dosis reducción. A los 6 meses de seguimiento se encontró con PFH normales y continuó tratamiento con azatioprina 50mg c/24h VO y prednisona 5mg c/24h VO.

Figura 1.

(0.42MB).

Tinción de Masson a 40X, se observa fibrosis grado III por presencia de algunos puentes de fibrosis del espacio porta-porta a). Tinción de hematoxilina-eosina a 100X, se observa hepatitis de interface por presencia de un infiltrado inflamatorio linfo plasmocitario que sobrepasa la placa limitante b) y hepatitis crónica lobulillar por presencia de un infiltrado inflamatorio linfoplasmocitario, vacuolación de hepatocitos y colestasis intracitoplásmica en el lobulillo hepático c).

Caso clínico 2. Infección aguda por VHA: colestasis persistente

Un hombre de 21 años previamente sano presentó un cuadro de inicio agudo con náuseas y vómito. A los 5 días presentó astenia, adinamia, hiporexia e ictericia. Dentro de su valoración presentó un perfil de hepatitis viral con anticuerpos anti-VHA IgM positivos. Se realizó diagnóstico de hepatitis aguda por VHA y se inició tratamiento sintomático. A los 30 días continuó con ictericia con elevación progresiva de la BT, por sospecha de un cuadro de VHA con colestasis persistente recibió tratamiento con ribavirina 400mg c/8h VO y ácido ursodesoxicólico 250mg c/8h VO, esto previo a que ingresara como paciente en nuestro Instituto. A los 45 días presentó un cuadro de rabdomiólisis con insuficiencia renal aguda por pigmentos que requirió hospitalización, razón por la cual ingresó en nuestro Instituto. Dentro de su seguimiento presentó unas PFH con BT 37mg/dl, BD 23mg/dl, ALT 63, AST 63, ALP 116, hemoglobina 7.6g/dl, creatinina 1.7mg/dl, INR 1.0, un perfil de hepatitis viral con anticuerpos anti-VHA IgM e IgG positivos, perfil viral para VHC, virus de la hepatitis B, citomegalovirus y Epstein-Barr negativos e imagen de hígado y vías biliares con hepatomegalia sin otras alteraciones. Por la alteración de las PFH durante más de 12 semanas se integró el diagnóstico de hepatitis A colestásica persistente y se inició tratamiento con prednisona 40mg c/24h VO. Posterior a los 90 días presentó PFH con BT 3.8mg/dl, BD 1.9mg/dl, ALT 200 U/l, AST 99 U/l, ALP 393 U/l. Se redujo la dosis de prednisona gradualmente a 20mg c/24h VO. Posterior a los 8 meses presentó unas PFH con BT 0.78mg/dl, BD 0.18mg/dl, ALT 87 U/l, AST 42 U/l, ALP 148 U/l y un perfil de hepatitis viral con anticuerpos anti-VHA IgM indeterminado e IgG positivos. Se le realizó biopsia hepática en la que se observó colestasis sin actividad inflamatoria (fig. 2).

Figura 2.

(0.44MB).

Tinción de hematoxilina-eosina a 100X, se observa el espacio porta con arquitectura normal a). En el lobulillo hepático se observa una hepatopatía colestásica leve por presencia de colestasis intracitoplásmica y células de Kupffer con pigmento biliar fagocitado b) así como colestasis intracanalicular c).

Caso clínico 3. Infección aguda por VHA: colestasis recurrente y persistente

Un hombre de 29 años previamente sano, con antecedente de importancia de un hermano que presentó hepatitis A un mes previo al padecimiento del paciente, presentó un cuadro agudo de malestar general, astenia y adinamia. A los 5 días presentó náuseas, vómitos, coluria, acolia e ictericia. Se realizó diagnóstico de hepatitis aguda por VHA con anticuerpos anti-VHA IgM positivos e inició tratamiento sintomático. A los 30 días presentó resolución completa de los síntomas. Siete semanas después del cuadro inicial presentó nuevamente un cuadro de malestar general, astenia, adinamia, náuseas y vómitos seguidos por coluria, acolia e ictericia. Se integró diagnóstico de hepatitis A colestásica recurrente y nuevamente tratamiento sintomático. A los 30 días del segundo cuadro viral continuó con coluria, acolia e ictericia. Dentro de su valoración presentó unas PFH con BT 43mg/dl, BD 25mg/dl, ALT 1823 U/l, AST 1563 U/l, ALP 122 U/l, INR 1.1, un perfil de hepatitis viral con anticuerpos anti-VHA IgM e IgG positivos e imagen de hígado y vías biliares con hepatoesplenomegalia sin otras alteraciones. Se realizó biopsia hepática en la que presentó cambios compatibles con hepatitis viral (fig. 3). Se confirmó el diagnóstico de infección por VHA colestásica recurrente y se continuó tratamiento sintomático. A los 60 días del segundo cuadro viral presentó unas PFH con bilirrubina total 18mg/dl, bilirrubina directa 9.5mg/dl, ALT 1116 U/l, AST 1171 U/l, ALP 179 U/l, por lo cual se consideró como una hepatitis A colestásica recurrente y persistente y se inició tratamiento con prednisona 40mg c/24h VO en dosis reducción. A los 6 meses del segundo cuadro viral presentó unas PFH normales.

Figura 3.

(0.44MB).

Tinción de Masson a 100X, se observa un infiltrado inflamatorio mononuclear en espacio porta y daño de conductos biliares interlobulillares caracterizado por alteración en la polaridad de los núcleos, irregularidad de los contornos nucleares e hipercromasia a). Tinción de hematoxilina-eosina a 100X, se observa una hepatitis crónica colestásica con actividad lobulillar por la presencia de escasas células inflamatorias mononucleares y hepatocitos apoptóticos b), así como colestasis intracitoplásmica y degeneración balonoide de los hepatocitos c).

Cursos atípicos de la infección por el virus de hepatitis A

El curso clínico usual o típico de la infección aguda por el virus de hepatitis A es hacia una remisión espontánea hasta en más del 90% de los casos, sin embargo existen cursos atípicos con una prevalencia que varía de <1 – 20% según la manifestación4,7 (fig. 4).

Figura 4.

(0.08MB).

Cursos clínicos de la infección por el virus de hepatitis A. Los números en porcentaje representan las prevalencias.

Colestasis persistenteDefinición

Hoy en día no existe un consenso universal para definir a la colestasis persistente secundaria a la infección por el VHA y en los estudios realizados hasta la fecha esta entidad se ha definido de distintas formas. Sin embargo, de manera histórica la colestasis persistente secundaria a la infección por el VHA es aquella en la que la colestasis, con BT > 10mg/dl con niveles de BD mayores al 50% de los niveles de BT, se perpetúa por más de 12 semanas posteriores a la infección inicial8–10.

Epidemiología

La colestasis persistente ocurre en menos del 5% de los casos de infección por el VHA. Los factores que se han asociado con esta presentación son la coinfección crónica por el virus de la hepatitis B, mayor edad y mayores niveles de BT y tiempo de protrombina11.

Fisiopatología

Los mecanismos por los cuales se perpetúa la colestasis en estos casos no se encuentran del todo clara. En cultivos celulares linfocitarios de animales infectados por el VHA se ha descrito un aumento en la actividad inmune celular y humoral12. En biopsias hepáticas de pacientes infectados por el VHA se ha descrito obstrucción al flujo biliar con colestasis centro-lobulillar, inflamación portal, necrosis periportal y daño ductular, que pudieran ser más graves en casos de colestasis persistente8,13. Se han descrito en pacientes con colestasis persistente la presencia de polimorfismos procolestásicos de algunos transportadores hepatocanaliculares de sales biliares como la variante c.3084 [GG] del gen codificante para el transportador ABCB11 y la variante c.711 [AT] del gen codificante para la fosfatidilcolina ABCB4, los cuales predisponen una colestasis intrahepática más grave en pacientes infectados por el VHA, esto apuntando a una probable susceptibilidad genética en estos pacientes14.

Diagnóstico

El diagnóstico es clínico y se realiza con la confirmación de un episodio de hepatitis viral aguda por VHA con anticuerpos anti-VHA IgM positivos y un cuadro de ictericia o colestasis que se perpetúa por más de 12 semanas como se presentó en el paciente del caso 2. Las manifestaciones clínicas más comunes son ictericia, prurito, fiebre, pérdida de peso, diarrea y malestar general8,9,15. En las PFH predominan elevaciones de fosfatasa alcalina y BT que alcanzan su pico máximo posterior a la 8.ª semana (generalmente > 10mg/dl) además de discreta elevación de transaminasas y colesterol8. Es recomendable realizar un ultrasonido de hígado y vías biliares para descartar una obstrucción de la vía biliar que pudiese pasar desapercibida8. Durante el periodo de colestasis se ha observado que persiste la eliminación de virus en heces así como la positividad de los anticuerpos IgM9.

Tratamiento

La colestasis persistente es un cuadro autolimitante8,9,16. El tratamiento puede limitarse a explicar al paciente la naturaleza y curso clínico favorable de esta variante, vigilancia clínica y soporte. Existen series de casos con resultados contradictorios respecto al uso de glucocorticoides.

El uso de prednisona con un rápido desescalamiento ha demostrado acelerar la resolución de síntomas como ictericia, prurito y malestar general sin presentar efectos adversos relevantes8. En reportes de caso se ha observado que el tratamiento con prednisona a dosis de 1mg/kg o 40mg c/24h VO durante 4 semanas y posteriormente reducción en el transcurso de 12 semanas resulta en mejoría significativa de los síntomas y el patrón colestásico de las PFH desde la primera semana de iniciado el tratamiento y con remisión total de los síntomas y normalización de las PFH a los 6 meses7,17. Sin embargo, también se ha descrito que el uso de glucocorticoides puede incrementar el riesgo de presentar una recurrencia en pacientes que no tienen seroconversión a anticuerpos IgG9. El mecanismo de acción de los glucocorticoides en estos casos es por estímulo del flujo de bilis por vías alternas además de su efecto antiinflamatorio18. En el paciente del caso 2 se decidió el manejo con prednisona por el patrón colestásico persistente asociado a una lesión renal aguda secundaria a pigmentos para poder disminuir el riesgo de mayor daño renal por los niveles elevados de BT. La administración de ribavirina fue previa a la valoración médica realizada por nuestro equipo, se desconoce la razón de su uso y no existe literatura que mencione a la ribavirina como opción terapéutica.

Pronóstico

La colestasis persistente resuelve espontáneamente de manera general con recuperación clínica y bioquímica a los 6 meses9,16.

Colestasis recurrenteDefinición

Se denomina hepatitis recurrente por infección de VHA al cuadro típico inicial de una hepatitis aguda por VHA con resolución de la sintomatología y normalización de los parámetros bioquímicos asociado a un aclaramiento sérico del VHA documentado por reacción en cadena de la polimerasa (PCR, por sus siglas en inglés de «polimerase chain reaction») de VHA, lo cual ocurre usualmente en promedio en 3 a 15 semanas posterior al inicio de los síntomas, con un posterior segundo episodio con manifestaciones clínicas y bioquímicas evidenciado mediante replicación viral por PCR de VHA en suero o heces19.

Epidemiología

Los datos epidemiológicos actuales son derivados de reportes de caso o series pequeñas en los cuales el diagnóstico no se apoya con evidencia de replicación viral por PCR. No existen muchos estudios que documenten la recurrencia mediante PCR de VHA del aclaramiento viral lo cual dificulta establecer una prevalencia exacta. En estos estudios se estima una prevalencia de 1.5 hasta 20% del total de las infecciones por VHA (series de hasta 200 pacientes)20–26. Por ejemplo en el estudio italiano de Sagnelli27 et al. se mostró en una cohorte de 66 pacientes con infección aguda por VHA, que 5 pacientes (3.3%) presentaron un curso recurrente en los que la viremia detectada por PCR fue paralela al curso clínico y bioquímico de la enfermedad.

Fisiopatología

El mecanismo fisiopatológico más aceptado mediante el cual se desarrolla una recurrencia es en el cual el VHA no es eliminado completamente en la primera fase de la hepatitis por lo que es capaz de tener una nueva replicación y ocasionar un segundo episodio de enfermedad. Esto podría explicarse en pacientes con alteración de la inmunidad con disminución en la capacidad de generar títulos adecuados de anticuerpos, indispensables para lograr el aclaramiento sérico completo del virus y disminuir el daño hepático que ocasiona19–21,23. Por ejemplo se ha visto en estudios de pacientes con infección por virus de la inmunodeficiencia humana que presentan hepatitis aguda por VHA tienen niveles de transaminasemia menores pero cargas virales de VHA mayores y viremia más prolongada en comparación con pacientes sin virus de la inmunodeficiencia humana, lo cual traduce que probablemente la activación del sistema inmune tiene un rol dentro de la necrosis hepática desarrollada durante la hepatitis aguda27–31.

Una teoría relativamente nueva es en la que se postula que la inmunoglobulina A (IgA) es un transportador hepatotrópico del VHA. En esta teoría se especula que este mecanismo contribuye a que la infección por VHA presente desenlaces clínicos diferentes o atípicos.

En un estudio de Andreas Dotzauer et al.32, 2012 se investigó este mecanismo transportador de IgA en un modelo de ratón con el que se demostró que los inmunocomplejos de VHA-IgA alcanzan el hepatocito de forma eficiente mediante una vía enterohepática mediada por transcitosis reversa por el receptor polimérico de inmunoglobulina (pIgR) a través del epitelio intestinal33, mediante este mecanismo puede existir una reinfección continua endógena del hígado. Este ciclo mediado por IgA es terminado al aumentar los niveles séricos de inmunoglobulina G (IgG), presentes en fases avanzadas de la infección, ya que estos reemplazan a la IgA de forma competitiva en los complejos VHA-IgA, sin embargo en casos en que la inmunidad está comprometida puede contribuir a una menor síntesis de IgG y así a una enfermedad prolongada o cursos recurrentes de infección por VHA32.

Diagnóstico

El diagnóstico se realiza en un paciente que presenta un segundo episodio de hepatitis aguda por VHA, manifestado clínica y bioquímicamente y corroborado mediante PCR de VHA (sérico o en heces). El paciente tendrá el antecedente de un primer episodio con un posterior aclaramiento viral por PCR de VHA y un periodo asintomático de aproximadamente 4 a 10 semanas de duración24,34.

Se debe considerar como potencialmente infecciosos a los pacientes que cursan con una recurrencia5.

Los anticuerpos de inmunoglobulina M (IgM) contra VHA pueden permanecer detectables hasta por 3 a 4 meses después del evento y en ocasiones durar hasta 12 meses22, la presencia de estos anticuerpos no comprueba que las manifestaciones de la recurrencia sean por el VHA.

En el caso 3 se muestra un paciente que presenta una evolución de la infección por VHA de tipo colestásico persistente, sin embargo en su evolución presentó una elevación de las PFH con transaminasemia, se decidió su abordaje con biopsia hepática ya que no se cuenta con PCR para VHA en nuestro medio. En esta biopsia se observaron cambios citopáticos por virus lo cual se atribuyó a una recurrencia de VHA al tener serología negativa para otros virus hepatotrópicos.

Tratamiento

El manejo es de medidas generales y soporte, no existe un tratamiento específico.

Existen reportes con uso de ácido ursodesoxicólico para el manejo de la colestasis y prurito, así como del daño hepático mediado por la bilis gracias a los efectos citoprotectores e inmunomoduladores a nivel del hepatocito, sin embargo su uso no se encuentra estandarizado y varía de caso en caso, siendo el prurito la indicación más frecuente quitar frase repetida.

El uso de esteroides es controversial, en la actualidad no hay una indicación para su uso en hepatitis recurrente por VHA, su empleo se ha asociado al desarrollo de un curso prolongado de la infección de VHA35, sin embargo en otros reportes de caso se ha reportado una mejoría de la sintomatología con su uso19,23,36, aún faltan estudios para establecer su utilidad en este escenario. El manejo con esteroides para el paciente del caso 3 se decidió en base a su asociación con un curso persistente, en el cual se ha descrito el uso de esteroides como ya se describió previamente.

Pronóstico

La recurrencia de infección por VHA es clínicamente y bioquímicamente de menor intensidad que el episodio inicial y al parecer no altera el pronóstico benigno de la enfermedad, en ocasiones se manifiesta con un cuadro con mayor colestasis en comparación al primer episodio22,23.

Al igual que el curso típico de la enfermedad, no existe cronificación posterior a una recurrencia y las enzimas hepáticas normalizan la mayoría de las veces en aproximadamente 6 meses posterior a la infección37.

Hepatitis fulminanteDefinición

Se define como la presencia de una falla hepática aguda (FHA) secundaria a una infección por VHA38,39.

Epidemiología

Actualmente la infección aguda por VHA es la etiología más frecuente de FHA en poblaciones en desarrollo con reportes de 3.1 a 26%39–44.

Estudios epidemiológicos de México han reportado una seroprevalencia de VHA de hasta 80%45 y en algunos registros se ha documentado a la infección por VHA hasta en un 81.4% como etiología de la FHA41,42. Sin embargo aunque la infección aguda por VHA es la causa viral más frecuente de FHA, en sí la FHA es infrecuente dentro de la evolución usual de la infección por VHA encontrándose aproximadamente en <1-3% de los casos de infección aguda por VHA38,46–48.

Se ha visto en estudios que la evolución de la infección por VHA hacia FHA es más frecuente en pacientes adultos (mayores de 50 años de edad) en comparación a población pediátrica y más frecuente en pacientes con una hepatopatía crónica subyacente40,46,49,50.

Fisiopatología

Los pacientes que desarrollan una FHA por infección del VHA probablemente es algo secundario a una respuesta inmune exagerada y no al efecto citopático del virus en el hepatocito, este efecto ya se ha observado en estudios in vitro51. Esta teoría se sospecha ya que en algunos estudios se ha demostrado que el ARN viral es frecuentemente indetectable en pacientes con FHA fulminante en el momento de la presentación en comparación con pacientes sin FHA en los que incluso se encuentran cifras de ARN viral más elevadas (47% vs. 16%, p<0.02), así mismo los pacientes que desarrollan enfermedad más grave presentan aclaramiento viral más rápido52–54.

Diagnóstico

La FHA es un deterioro abrupto de la función hepática, con el desarrollo de encefalopatía hepática (o cualquier nivel de alteración del estado de alerta) y coagulopatía, en un lapso menor de 26 semanas desde el inicio de la ictericia en un paciente sin historia previa de enfermedad hepática. Se determina que la infección aguda por VHA fue la causante al encontrar anticuerpos IgM contra VHA positivos y característicamente ausencia de otra causa de FHA55.

Tratamiento

El tratamiento principal es el de soporte médico, sin embargo el único manejo curativo en pacientes con falla al manejo de soporte sin evidencia de recuperación espontánea es el trasplante hepático ortotópico (THO). Por su gravedad el manejo siempre deberá ser de manera hospitalaria y si hay posibilidad en una unidad monitorizada (preferentemente una unidad de cuidados intensivos)55.

La N-acetilcisteína (NAC) se ha usado en la FHA gracias a sus diferentes propiedades; facilitar la síntesis de glutatión depletado, mejorar la oxigenación al ser usado como sustrato por la glutatión transferasa microsómica, aumento del flujo sanguíneo vía sistema guanilato ciclasa por un incremento del óxido nítrico y acción antioxidante e inmunomoduladora. En un estudio realizado en 12 pacientes pediátricos con FHA por VHA se siguió la evolución posterior al manejo con N-acetilcisteína. Se administró NAC a dosis de 10mg/kg por día asociado a manejo con lactulosa, neomicina y medidas generales39, en este estudio se describió que el uso de NAC parece una medida efectiva en FHA por VHA ya que al parecer modifica el curso clínico y previene desenlaces fatales. Sin embargo a la fecha no existe evidencia fuerte para su uso ni la duración de su aplicación.

El THO es el manejo de elección en pacientes con FHA que no presentan recuperación espontánea40.

Existen otras alternativas de tratamiento como la L-ornitina L-aspartato, prostaglandina E, sistema de recirculación absorbente molecular y plasmaféresis las cuales no tienen recomendaciones fuertes para su uso en caso de FHA en la actualidad.

Pronóstico

Hasta el 50-65% de los pacientes tienen una recuperación espontánea mediante manejo con terapia de soporte, sin embargo hasta el 50% de los pacientes con FHA por VHA podría llegar a presentar una evolución desfavorable con necesidad de un THO o sin poder lograrse el mismo, la muerte40,54. En un estudio de Taylor et al.40 se observó una recuperación espontánea en pacientes con criterios para THO de hasta el 55% y desenlaces de THO o muerte en 45% (THO en 31% y muerte 14%) durante un seguimiento de 3 semanas, lo cual se reproduce en otros estudios con supervivencia con remisión espontánea de 50 – 70%38,40,43,56.

El hallazgo de factores pronósticos adversos (falla renal, falla respiratoria, falla hemodinámica) son factores con alta mortalidad que indican la necesidad de THO57–62.

Existen estudios en los que aparentemente el aclaramiento viral rápido se ha asociado a peores desenlaces en la FHA por VHA, lo cual se traduce en una mayor activación del sistema inmune con mayor daño citopático al hepatocito y por lo tanto mayor dificultad y tiempo para lograr una regeneración hepática54.

Hepatitis autoinmuneDefinición

En pacientes que en el momento del diagnóstico de una infección aguda por VHA se realiza el diagnóstico concomitante o tiempo después de HAI, no existe un criterio que defina el tiempo dentro del cual se pueda asociar una HAI a infección por VHA63.

Epidemiología

La hepatitis autoinmune ocurre hasta en el 3% de los casos de infección por el VHA16. La evidencia de estos casos hasta el momento se limita a reportes de caso aislados64.

Fisiopatología

Se ha postulado que la infección por el VHA, así como ocurre con otras infecciones virales, puede ser un factor desencadenante de una HAI latente en individuos susceptibles. En un estudio experimental en pacientes que desarrollaron HAI posterior a una infección subclínica por VHA, se observó que previo a la infección por el virus presentaron un defecto en la inmunotolerancia de los linfocitos T hacia el receptor de asialoglicoproteína presente en la superficie celular de los hepatocitos, el cual se considera el antígeno blanco principal en la HAI tipo 1, y posterior a la infección presentaron una activación de linfocitos T CD4 específicos así como un aumento en los títulos anticuerpos específicos para el receptor de asialoglicoproteína de los hepatocitos. En estos casos la HAI se manifestó dentro de los 5 meses posteriores a la infección por el VHA65. Se ha postulado también la posibilidad de que más casos de HAI hayan sido precedidos por infección por VHA que no son detectados por haber presentado una infección subclínica.

Diagnóstico

Se puede determinar los criterios diagnósticos de la HAI de manera más práctica, utilizando la escala simplificada para la HAI en la que se requiere un puntaje ≥ 6 para un diagnóstico probable y un puntaje ≥ 7 para un diagnóstico definitivo con una sensibilidad del 88% y una especificidad del 97%66.

El diagnóstico de VHA asociado a HAI usualmente se realiza en el evento agudo, también existen pacientes a quienes se les realiza el diagnóstico meses después de la infección aguda, no está bien definido un criterio de tiempo para esta asociación por falta de estudios. En el caso 1 se presentó una paciente que sin duda desarrolló una FHA por VHA ya que se encontró serología IgM positiva, sin embargo la biopsia hepática y los anticuerpos específicos para HAI fueron diagnósticos para una HAI. Aquí el cuestionamiento siempre es el mismo, si es que la paciente tenía una HAI subclínica con elevación mínima de transaminasas sin síntomas importantes y presentó una infección aguda por VHA (lo cual favoreció una presentación con FHA) o realmente la HAI se activó directamente con la infección por VHA; la fibrosis avanzada en la biopsia hepática probablemente apoyaría la primera hipótesis pero queda en duda ya que la paciente tenía PFH normales previo al evento.

Tratamiento

En los casos reportados que presentan HAI posterior a la infección por VHA se les ha instaurado el tratamiento correspondiente para HAI con buenos resultados65. Recientemente se ha descrito que el tratamiento inicial con prednisona 0.5-1.0mg/kg c/24h VO con reducción gradual en conjunto con mofetil-micofenolato 1.5-2.0g al día en dosis fraccionadas tienen tasas de respuesta equiparables como tratamiento de primera línea67. El objetivo del tratamiento es alcanzar una remisión de los síntomas, una normalización bioquímica de las pruebas de función hepática y los niveles de IgG, y una normalización de los cambios histológicos característicos, para de esta manera, disminuir la progresión del daño hepático y la mortalidad a largo plazo, independientemente de si presentan o no cirrosis68.

Pronóstico

En los pacientes en quienes se ha documentado hepatitis autoinmune concomitante con infección por el VHA y han recibido el tratamiento inmunosupresor correspondiente han presentado respuesta clínica y bioquímica apropiada a los 6 meses16.

Conclusiones

Los cursos atípicos de la infección por virus de hepatitis A tienen una prevalencia global del 7%, sin embargo esta varía dependiendo de la manifestación.

Es necesario enfatizar la importancia de las campañas de vacunación para poder disminuir los casos de infección grave por VHA y siempre recordar los grupos de alto riesgo como son los pacientes con una hepatopatía crónica subyacente.

Se han investigado algunos determinantes para el desarrollo de un curso atípico los cuales parecen tener una buena asociación, sin embargo aún son pocos estudios para poder realizar recomendaciones que impacten en la vigilancia y manejo de estos pacientes.

Se debe recordar que en el caso de pacientes con infección por VHA que presentan una nueva elevación de transaminasas o bilirrubinas habrá que descartar otras etiologías que expliquen la alteración de estudios de laboratorio (p.ej. autoinmunidad, otras infecciones virales [como virus de hepatitis E], etc.) y siempre considerar la probabilidad de que el paciente curse con un curso atípico para poder disminuir la realización de estudios invasivos innecesarios como la biopsia hepática, la cual habrá que reservar para los casos que no tengan una explicación posterior al abordaje no invasivo.

Responsabilidades éticasProtección de personas y animales

Los autores declaran que para esta investigación no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales.

Confidencialidad de los datos

Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.

Derecho a la privacidad y consentimiento informado

Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.

Financiación

No se recibió patrocinio de ningún tipo para llevar a cabo este artículo.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

Tratamiento actual de la enfermedad por higado graso no alcoholico

Rev Gastroenterol Mex 2018;83:125-33 - Vol. 83 Núm.2 DOI: 10.1016/j.rgmx.2017.10.003

Tratamiento actual de la enfermedad por hígado graso no alcohólico

Current treatment for non-alcoholic fatty liver disease

C. Moctezuma-Velázquez, 

Division of Gastroenterology (Liver Unit), University of Alberta, Edmonton, Canadá

Recibido 30 julio 2017, Aceptado 05 octubre 2017

Introducción

La enfermedad por hígado graso no alcohólico (NAFLD, por sus siglas en inglés) se define como el depósito de lípidos en más del 5% de los hepatocitos, y representa actualmente la hepatopatía más común, con una prevalencia estimada en un 30%1. La NAFLD comprende 2 fenotipos, la esteatosis hepática (NAFL) y la esteatohepatitis (NASH, por sus siglas en inglés), siendo este de peor pronóstico por tener mayor riesgo de progresión a cirrosis y por tener una asociación más estrecha con desenlaces desfavorables como mortalidad cardiovascular. Se estima que el 20-25% de los pacientes con NAFLD tienen NASH, y que de estos, un 20% progresará a cirrosis2. NAFLD es un espectro y los pacientes pueden pasar de tener NAFL a NASH y viceversa, siendo uno de los principales factores involucrados los cambios en el peso3. En promedio la progresión de un estadio de fibrosis a otro en los pacientes con NAFL se da en 14 años mientras que en los pacientes con NASH se da en tan solo 7 años4.

Dada la historia natural de NAFLD, los tratamientos farmacológicos específicos para esta enfermedad se deben centrar en NASH y no en NAFL, ya que en los segundos existe una baja probabilidad de morbimortalidad por hepatopatía5. Actualmente no existe ningún tratamiento aprobado por las agencias regulatorias para NASH, pero cualquier esquema terapéutico debe tener como eje central las medidas higiénico-dietéticas, que han demostrado eficacia incluso para mejorar la fibrosis6. Sin embargo, en un porcentaje importante de los casos, al igual que en pacientes con diabetes o hipertensión, estas resultan ineficaces a largo plazo ya que los pacientes tienen mal apego. Por otro lado, las medidas quirúrgicas también han mostrado ser altamente eficaces pero no representan una alternativa viable para una enfermedad con una prevalencia tan elevada7. Por lo anterior, el tratamiento farmacológico es y será parte medular del manejo de estos pacientes. En esta revisión nos enfocaremos a los tratamientos farmacológicos actuales y futuros, pero mencionaremos por su gran relevancia brevemente la información en cuanto a medidas higiénico-dietéticas.

Medidas higiénico-dietéticas

Las medidas higiénico-dietéticas son muy importantes porque modifican la evolución de la enfermedad, además de que usualmente son la base del tratamiento de las comorbilidades que usualmente acompañan al NAFLD como lo son los distintos componentes del síndrome metabólico. Una limitante en el estudio del efecto de la dieta y ejercicio en NAFLD es que usualmente se acompañan de cambios en el peso corporal, lo cual dificulta la interpretación de los resultados. Además, la mayor parte de los estudios se han centrado en el efecto sobre la esteatosis, pero no cuentan con biopsias para determinar el efecto en los componentes de NASH (inflamación, balonización) y fibrosis.

Reducción de peso

La mayor parte de los estudios enfocados en demostrar el efecto de la pérdida de peso en NAFLD tienen un diseño antes-después, con las limitaciones propias de este diseño. Un estudio en 30 pacientes con biopsias pareadas mostró que se necesita una pérdida de peso corporal mayor o igual al 7% para obtener una mejoría significativa en el NAFLD Activity Score (NAS, por sus siglas en inglés)8, un puntaje utilizado en patología en donde se asignan puntos en base a los grados de esteatosis, inflamación y balonización, encontrados en la biopsia hepática. En un estudio prospectivo de 261 pacientes con biopsias pareadas luego de 52 semanas de cambios en el estilo de vida se observó una relación entre la pérdida de peso obtenida y la mejoría histopatológica: en particular se corroboró que se necesita una pérdida de peso de al menos el 7% para obtener una mejoría significativa en NAS (reducción de>2 puntos). Con relación a la fibrosis, en este mismo estudio se encontró que al perder>7% del peso corporal se lograba la estabilización del estadio de fibrosis en el 50% de los pacientes y mejoría/resolución en el otro 50%, y al perder>10% del peso corporal se lograba mejoría/resolución de la fibrosis en el 80%6. En forma práctica se considera que para reducir la esteatosis se necesita lograr una pérdida de peso de solo>3%, pero para lograr resolución de NASH (ausencia de balonización)>7%, y para mejorar fibrosis de>10%.

Dieta

Cualquier tipo de dieta que logre reducción del peso corporal tendrá potenciales efectos benéficos como observamos en el apartado de reducción de peso, sin embargo, se ha intentado determinar si la composición de la dieta es importante en NAFLDindependientemente de los cambios en el peso. En un estudio con diseño cruzado que incluyó a 12 pacientes, la dieta mediterránea logró mayor reducción en esteatosis determinada por espectroscopia por resonancia magnética nuclear (ERM) que una dieta isocalórica baja en grasas y rica en hidratos de carbono independientemente del peso corporal9. Adicionalmente, se sabe que la dieta mediterránea reduce el riesgo de eventos cardiovasculares, haciéndola una alternativa atractiva en este grupo de pacientes10.

Ejercicio

Es especialmente difícil intentar discernir el efecto del ejercicio del de la pérdida de peso, pero hay estudios bien diseñados que demuestran un efecto benéfico de la actividad física independientemente de los cambios en el peso corporal. En cuanto al ejercicio aeróbico, vale la pena destacar un estudio antes-después en donde se encontró reducción significativa en esteatosis hepática determinada por ERM en 48 sujetos divididos en 4 distintas rutinas de ejercicio (control, bajo volumen-alta intensidad, alto volumen-baja intensidad, bajo volumen-baja intensidad); el efecto fue independiente de los cambios en el peso corporal11. Los estudios que han evaluado el ejercicio de resistencia muestran resultados similares12. Una revisión sistemática concluyó que ambos tipos de ejercicio son eficaces en reducir la esteatosis con un protocolo promedio que consiste en 40-45min de ejercicio, 3 veces por semana, por 12 semanas; sin embargo, en el caso del ejercicio de resistencia, el consumo de energía y la intensidad del ejercicio fueron menores (3.5 equivalentes metabólicos en comparación con 4.8 equivalentes del aeróbico), por lo que puede ser que pacientes con mala condición cardiorrespiratoria toleren más fácilmente el ejercicio de resistencia13.

Tratamiento farmacológico

Existen actualmente muchos fármacos en desarrollo para NAFLD, la estrategia terapéutica en el futuro próximo deberá tomar en cuenta múltiples factores como el grado/estadio de la enfermedad (actualmente el estándar para determinar esto sigue siendo la biopsia hepática), las comorbilidades de cada paciente (principalmente en relación con el síndrome metabólico y condiciones emergentes asociadas a NAFLD) y factores genéticos. Además será necesario tomar en cuenta factores no clínicos como el precio de los nuevos medicamentos y el acceso que se tenga a los mismos (fig. 1).

Figura 1.

(0.25MB).

Elementos a tomar en cuenta para diseñar una estrategia terapéutica en NAFLD.

Para su estudio, podemos dividir el tratamiento para NALFD (tabla 1):

Tabla 1.

Clasificación del tratamiento farmacológico

	Vías metabólicas	Inflamación y estrés oxidativo	Fibrosis
Disponibles
Pioglitazona	X
Vitamina E		X
Agonistas GLP	X
Pentoxifilina		X
Equívocos
Metformina	X
Fibratos	X
Ácidos grasos omega 3	X
Simtuzumab			X
Ácido ursodesoxicólico	X	X
Emergentes
Saroglitazar	X
Estatinas	X
ARA-II
Probióticos	X	X
Trasplante microbiota fecal	X	X
En ECC para NASH
Ácido obeticólicoa	X
Elafibranora	X
Aramchol	X
Bitartrato de cisteamina		X
IVA-337	X
GR-MD-02			X
Cenicriviroc		X
Selonsertib		X
Emricasan		X
Oltipraz	X
IMM-124e		X

ARA-II: antagonistas del receptor de angiotensina ii; ECC: ensayo clínico controlado; GLP: péptido similar al glucagón tipo 1 (glucagon-like peptide); NASH: esteatohepatitis (nonalcoholic steatohepatitis).

a

Fase 3.

-En base al proceso fisiopatológico en el que se involucran

-En base a su disponibilidad y evidencia actual, utilizaremos esta lógica para exponer los tratamientos en esta revisión

Tratamientos disponibles

Los tratamientos hasta ahora recomendados por la Asociación Americana para el Estudio del Hígado (AASLD, por sus siglas en inglés) son vitamina E y pioglitazona en los pacientes con NASH5,14, pero no están exentos de efectos adversos. En lo que respecta a la pentoxifilina y los agonistas péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1, por sus siglas en inglés) también están disponibles y aunque no recomendados por lineamientos internacionales se puede considerar su uso individualizando cada caso.

Pioglitazona

Al ser un agonista del receptor gamma activado por el factor proliferador de peroxisomas (PPAR-gamma, por sus siglas en inglés) mejora la sensibilidad a la insulina del tejido adiposo, promoviendo el depósito de ácidos grasos libres en este y no de forma ectópica (p. ej. hígado, páncreas), además incrementa la secreción de adiponectina por el tejido adiposo, favoreciendo la betaoxidación de ácidos grasos libres hepáticos. Este receptor también se encuentra en las células de Kupffer donde ejerce un efecto antifibrótico y antiinflamatorio15.

En el ensayo clínico controlado (ECC) PIVENS se aleatorizaron 247 pacientes con diagnóstico de NASH sin cirrosis, y sin diabetes, durante 2 años, a pioglitazona (30mg qd), vitamina E (400U bid) o placebo. Pioglitazona mejoró resistencia a la insulina, esteatosis, inflamación y resolución de NASH, pero no fibrosis, balonización ni en el desenlace principal del ensayo (mejoría en el NAS>2 puntos sin empeoramiento en fibrosis)16. Existen 3 metaanálisis que concluyen que pioglitazona también mejora la fibrosis17–19.

Desafortunadamente el uso de pioglitazona se asocia a un incremento de peso corporal con lo cual no la hace una estrategia atractiva en pacientes con síndrome metabólico. Además pioglitazona se ha asociado a disminución de la densidad ósea20, aumento del riesgo de fractura de cadera y cáncer de vejiga, aunque esta última asociación no se corroboró en un estudio de un millón de pacientes15.

Vitamina E

Es un antioxidante enfocado en mejorar el estrés oxidativo presente en NASH. En el estudio PIVENS la vitamina E no tuvo efecto en el peso ni en la resistencia a la insulina, y mejoró esteatosis, inflamación, balonización y el desenlace principal, no así fibrosis o resolución de NASH16. Como el estudio PIVENS excluyó a pacientes con diabetes, las guías de la AASLDúnicamente recomiendan vitamina E en pacientes no diabéticos5,14. Sin embargo, en un análisis retrospectivo en el que se agruparon los resultados del estudio PIVENS y el estudio FLINT21, un ECC que comparó ácido obeticólico con placebo en pacientes con NASH, con o sin diabetes, mostró que la vitamina E es también efectiva en pacientes con diabetes22. En un metaanálisis en red en el que se incluyeron ácido obeticólico, pentoxifilina, vitamina E y pioglitazona, se corroboró la eficacia de la vitamina E para mejorar la esteatosis y la balonización, pero no se encontró mejoría significativa en la inflamación ni en la fibrosis19. Los efectos adversos a los que se ha asociado este compuesto en estudios observacionales han sido incremento en mortalidad general, cáncer de próstata y enfermedad vascular cerebral de tipo hemorrágico23,24. Existe actualmente en curso un ECC multicéntrico que evaluará la eficacia y la seguridad de la vitamina E en NASH luego de 96 semanas de tratamiento (NCT02962297).

Pentoxifilina

Es un inhibidor de fosfodiesterasa con propiedades hemorreológicas y antioxidantes al disminuir los niveles del factor de necrosis tumoral alfa. Su evidencia en NASH aunque prometedora se limita a estudios con un escaso número de pacientes. Un metaanálisis mostró mejoría en esteatosis, inflamación, e inclusive en fibrosis, no así en balonización25, mientras que un metaanálisis en red mostró también beneficio en balonización19. Este compuesto tiene un perfil de seguridad muy aceptable y es económico; desafortunadamente, no hay hasta el momento ningún nuevo ECC registrado, y la evidencia actual es muy limitada para poder recomendar su uso en forma rutinaria.

Agonistas del péptido similar al glucagón tipo 1

Son tratamientos aprobados para diabetes y obesidad, pero se han investigado en NASHdado que además de promover la pérdida de peso son capaces de aumentar la betaoxidación a nivel hepático, reducir el apetito (efecto sobre los niveles de leptina y retraso en el vaciamiento gástrico), aumentar la secreción de insulina estimulada por glucosa y disminuir la de glucagón26. Un metaanálisis de 5 estudios evidenció una disminución significativa en los niveles de transaminasas27. Un estudio con diseño antes-después de pacientes con esteatosis determinada por ERM que recibieron liraglutide/exenatide mostró mejoría en esteatosis, y se encontró un gradiente entre la mejoría obtenida y los niveles basales de esteatosis28. Más recientemente se publicó el estudio LEAN, un ECC que aleatorizó a 26 pacientes, la mayoría no diabéticos, a placebo o liraglutide, el desenlace principal fue histopatológico (resolución de NASH sin empeoramiento en fibrosis). Luego de un año, liraglutide demostró ser superior a placebo en el desenlace principal (40 vs. 10%); desafortunadamente, el estudio no tenía el poder suficiente para determinar si el efecto fue independiente de la pérdida de peso que se vio en los pacientes en el brazo de liraglutide29. De hecho, un estudio más reciente, el Lira-NAFLD, un estudio con diseño antes-después de 68 pacientes con diabetes mal controlada, evidenció reducción de la esteatosis hepática determinada por ERM únicamente en los pacientes que tuvieron una reducción de peso significativa, cuestionando la hipótesis de que los agonistas GLP-1 tengan algún efecto adicional al derivado de la pérdida de peso30. De hecho, un estudio en pacientes asiáticos que determinó esteatosis por resonancia magnética comparó dieta/ejercicio con liraglutide en 24 pacientes obesos no diabéticos; ambos grupos lograron una reducción significativa y equiparable de peso y de lípidos intrahepáticos, lo que puede indicar que el efecto de liraglutide puede estar confundido por la pérdida de peso que induce31.

Tratamientos equívocos

Revisaremos algunos tratamientos cuyo mecanismo de acción respondería a la fisiopatología del NAFLD, pero que hasta el momento no han mostrado ser eficaces. Entre estos se encuentran metformina, el ácido ursodesoxicólico, los fibratos, los ácidos grasos omega 3 y el anticuerpo monoclonal simtuzumab.

Metformina

Las expectativas de metformina eran grandes dado que embona perfectamente en la fisiopatología del NAFLD al mejorar la resistencia a la insulina. Sin embargo, no existe evidencia que respalde su uso en NASH. A pesar de disminuir la resistencia a la insulina, no ha demostrado de forma consistente ser eficaz para mejorar pruebas de función hepática o los componentes histopatológicos de NAFLD (esteatosis, balonización, inflamación, fibrosis)32.

Claro está que esto no significa que los pacientes con NAFLD que tengan indicación para metformina (p. ej. prediabetes o diabetes), que son la mayoría, no deban recibirla. De hecho, estudios observacionales en pacientes con cirrosis han demostrado asociación entre metformina y disminución de mortalidad general y del riesgo de hepatocarcinoma, por lo que inclusive en pacientes con hepatopatía avanzada es importante considerar el uso de metformina en quien tenga indicación clínica33.

Ácido ursodesoxicólico

El ácido ursodesoxicólico es un ácido biliar secundario hidrofílico utilizado en el tratamiento de la colangitis biliar primaria, colelitiasis y otras formas de colestasis. Se ha investigado en NAFLD dado que tiene un potencial efecto antiapoptótico y antioxidante, además de poder tener una interacción débil con el receptor del farnesoide X (FXR, por sus siglas en inglés). Sin embargo, existe evidencia de buen nivel en NASH (ECC doble-ciego con buen número de pacientes y desenlace histopatológico) en los cuales el ácido ursodesoxicólico no mostró beneficio por lo que no se puede recomendar su uso34,35.

Fibratos

Funcionan como agonistas de PPAR-alfa, promoviendo la betaoxidación hepática y muscular. Existen 3 estudios no controlados, 2 de ellos con desenlace histopatológico, que resultaron negativos para su uso en NASH36–38. Un ECC que comparó ácido nicotínico, fenofibrato y placebo en esteatosis determinada por ERM también fue negativo39. Con lo anterior, no existe evidencia que sustente su uso en NASH.

Ácidos grasos poliinsaturados

Representan una opción plausible dado que disminuyen los niveles de triglicéridos, incrementan los niveles de adiponectina, mejoran la disfunción endotelial e incrementan la sensibilidad a la insulina. Los más estudiados son el ácido docosahexaenoico y el ácido eicosapentaenoico. Existen al menos 2 ECC con desenlace histopatológico, uno de 37 y otro de 41 pacientes, en donde no se encontró diferencia significativa con respecto al placebo40,41. Con la evidencia actual no se puede sustentar su aplicación como tratamiento de NASH, pero las guías de la AASLD hacen énfasis en considerarlos para el tratamiento de hipertrigliceridemia en pacientes con NAFLD5,14.

Simtuzumab

Es un anticuerpo monoclonal contra la lisil oxidasa tipo 2, que participa en el entrecruzamiento de colágena y que se ha visto que participa en la progresión de fibrosis. Estudios de esta molécula en pacientes con virus de la hepatitis C y coinfección de virus C y virus de la inmunodeficiencia humana fueron negativos, y NAFLD no fue la excepción; 2 estudios fase 2 de este compuesto en pacientes con NASH y fibrosis avanzada, y NASH y cirrosis (NCT01672866, NCT01672879), fueron concluidos recientemente por falta de eficacia.

Tratamientos emergentes

Son tratamientos con una indicación distinta a NASH pero que pudieran ser beneficiosos en esta enfermedad en base a algunos estudios preliminares, sin contar aún con evidencia suficiente.

Antagonistas del receptor de angiotensina ii

Los mecanismos potenciales por los cuales podrían servir de tratamiento en NASH son que aumentan los niveles de adiponectina, favorecen la betaoxidación hepática y tienen efecto antiinflamatorio al reducir el factor de necrosis tumoral alfa. En un ensayo clínico con biopsias pareadas se aleatorizaron 54 pacientes con NASH a valsartán o telmisartán por 20 meses y se encontró una mejoría significativa en fibrosis, el NAS y los niveles de transaminasas en el grupo de telmisartán. Al no contar con un grupo control, la interpretación de estos resultados es limitada42. En otro ensayo clínico abierto con biopsias pareadas se aleatorizaron 50 pacientes con NASH a telmisartán y medidas higiénico-dietéticas o solo medidas higiénico-dietéticas; el grupo de telmisartán mostró mejoría histopatológica en esteatosis, inflamación, balonización e inclusive fibrosis43. Sin embargo, el estudio no utilizó placebo, el número de pacientes fue reducido y hubo muchas pérdidas, limitando las conclusiones43.

Esta evidencia es insuficiente para sustentar el uso de telmisartán como tratamiento específico de NASH. Sin embargo, si no existe contraindicación, puede ser un fármaco de primera línea en pacientes con NASH que tengan hipertensión arterial.

Estatinas

Independientemente de que una buena parte de los pacientes con NASH tendrán indicación clínica del uso de estatinas (p. ej. dislipidemia, riesgo cardiovascular), sus propiedades pleiotrópicas indican que serían buen tratamiento de esta enfermedad. Sin embargo, la evidencia es limitada; un estudio de la colaboración Cochrane en 2013 encontró únicamente 2 estudios elegibles en base a criterios de inclusión establecidos, ambos con alto riesgo de sesgo, y de los cuales solo uno incluía biopsias pareadas para evaluar desenlace histopatológico, con lo cual a la conclusión que se llegó es que hacen falta estudios clínicos44. Un estudio antes-después con biopsias pareadas en 20 pacientes con NASH a los que se les administró rosuvastatina por un año mostró resolución de NASH en 19 casos. La mayor limitante de este estudio es que no hubo un grupo control45. Indiscutiblemente las estatinas son un fármaco que puede tener lugar en NAFLD pero se necesitan ECC con un adecuado número de pacientes. Es importante señalar que en el caso de NAFLD la elevación de transaminasas, e inclusive la presencia de cirrosis, no son contraindicaciones para el uso de estatinas, así que deben emplearse en todo paciente con indicación clínica.

Probióticos

Representan una estrategia factible dada la íntima relación que existe entre la microbiota intestinal, los productos microbianos, y el hígado a través del sistema porta. Entre otros efectos pueden regular el crecimiento bacteriano, suprimir bacterias patógenas, además de que tienen propiedades inmunomoduladoras y son capaces de reforzar la barrera mucosa. Los pacientes con NAFLD tienen disbiosis, principalmente disminución en la diversidad y en la relación Bacteroides/Prevotella. Existe un ECC con biopsias pareadas que aleatorizó 66 pacientes a placebo o Bifidobacterium longum el cual mostró reducción significativa en esteatosis y el NAS. Las mayores limitantes de los estudios con probióticos a la fecha es que son de pocos pacientes, no evaluaron desenlace histopatológico, y utilizaron cepas y dosis distintas46. Se necesita evidencia más consistente para corroborar el efecto benéfico de los probióticos y para identificar la cepa idónea para pacientes con NAFLD.

Trasplante de microbiota fecal

Bajo el mismo principio por el cual los probióticos podrían ser útiles en NAFLD, el trasplante de microbiota fecal representa una opción plausible. Existen al menos 4 ensayos clínicos del uso de esta estrategia en NASH (NCT02469272, NCT02868164, NCT02721264, NCT02496390).

Inhibidores del cotransportador Na-glucosa tipo 2

Son fármacos que fueron aprobados recientemente para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 y cuyo mecanismo de acción consiste en inhibir la resorción de glucosa a nivel renal, favoreciendo el control glucémico. Estudios preclínicos demostraron que dapagliflozina, un medicamento con este mecanismo de acción, redujo el contenido intrahepático de triglicéridos. Actualmente está en marcha un estudio en donde se evaluará el efecto dapagliflozina en esteatosis hepática determinada por ERM en pacientes diabéticos (NCT02696941).

Fármacos para enfermedad por hígado graso no alcohólico que se encuentran en ensayo clínico controlado

Existen actualmente varios ECC de nuevos fármacos en NASH, revisaremos algunos de ellos, comenzando con los que se encuentran en estudios de fase 3, y luego los de fase 2.

Ácido obeticólico

Es un ácido biliar semisintético, análogo del quenodesoxicólico, agonista del FXR. Actualmente está aprobado en pacientes con colangitis biliar primaria no respondedores o intolerantes a ácido ursodesoxicólico. Estimula el FXR en íleon distal con la consecuente secreción de factor de crecimiento de fibroblastos 19 (FGF-19, por sus siglas en inglés) al sistema porta, que lo lleva hasta el hígado, en donde disminuye la producción de ácidos biliares, estimula la betaoxidación, disminuye la lipogénesis y la gluconeogénesis. En el estudio FLINT se aleatorizaron 282 pacientes con NASH a ácido obeticólico o placebo por 72 semanas, y el desenlace principal fue mejoría del NAS en al menos 2 puntos sin empeoramiento en fibrosis. El obeticólico fue superior a placebo en forma significativa con respecto al desenlace principal, además de que mejoró esteatosis, inflamación, balonización, e inclusive fibrosis. Sin embargo, uno de los efectos adversos más comunes fue prurito, y se observó un incremento en el colesterol de baja densidad y en la resistencia a la insulina, aspectos preocupantes en pacientes con síndrome metabólico21. Actualmente este fármaco se encuentra en un estudio fase 3 (REGENERATE, NCT02548351) donde se estudiará en pacientes con NASH y fibrosis significativa. Adicionalmente, se encuentra abierto un estudio fase 2 (CONTROL, NCT02633956) cuyo propósito es evaluar el impacto en el perfil de lípidos de los pacientes de la administración conjunta de distintas dosis de obeticólico y atorvastatina.

Elafibranor

Agonista PPAR dual (delta y alfa) que estimula la betaoxidación muscular y hepática además de que a nivel hepático disminuye la gluconeogénesis, la producción de triglicéridos, y tiene efecto antiinflamatorio, promoviendo un perfil metabólico favorable, a diferencia de los efectos que se observaron en el estudio FLINT mencionado arriba. En un ECC fase 2a en pacientes con NASH (GOLDEN 505) no se cumplió el objetivo principal (resolución de alguno de los componentes de NASH sin empeoramiento en fibrosis) pero mejoró la inflamación a nivel histopatológico, así como pruebas de función hepática, resistencia a la insulina y perfil de lípidos, pero se asoció a un incremento transitorio en creatinina47. Actualmente se encuentra en un estudio fase 3 (RESOLVE-IT, NCT02704403) en pacientes con NASH y fibrosis.

Otros agonistas del receptor gamma activado por el factor proliferador de peroxisomasIVA337

Es un agonista pan-PPAR, actualmente se encuentra reclutando pacientes el estudio NATIVE, un ECC fase 2b en donde se evaluarán 2 dosis distintas de este compuesto contra placebo; el desenlace es histopatológico (NCT03008070).

Saroglitazar

Es un agonista PPAR dual (gamma y alfa) originalmente aprobado para el tratamiento de dislipidemias. Actualmente se encuentra reclutando pacientes con NASH el estudio EVIDENCES II, en el que se evaluarán 3 distintas dosis de este compuesto. El desenlace será histopatológico (NCT03061721).

Aramchol

Es un conjugado de ácido araquidónico y ácido cólico que inhibe la enzima estearoil coenzima A desaturasa (SCD1, por sus siglas en inglés), provocando disminución en la síntesis de ácidos grasos, reducción de reservas de triglicéridos, y aumento de la eliminación intracelular de colesterol hacia partículas ApoA1. En un estudio fase 2 disminuyó el grado de esteatosis determinada por ERM48. Actualmente se encuentra en un estudio fase 2b (ARREST, NCT02279524) en el que se compararán dosis (400 y 600mg); el desenlace principal se evaluará con resonancia magnética nuclear, pero también se harán biopsias pareadas.

Otros

-El bitartrato de cisteamina es un precursor de glutatión con capacidad antioxidante que ha sido estudiado primordialmente en niños con NAFLD, sin embargo, un ECC no mostró mejoría histológica49.

-GR-MD-02 es un inhibidor de galectina-3 que modula la unión de macrófagos a residuos de galactosa. En un estudio fase 1 mejoró marcadores séricos de fibrosis y actualmente se encuentra en estudio fase 2a en pacientes con cirrosis por NASH, pero aún no se inicia el reclutamiento de pacientes (NCT02462967).

-El Cenicriviroc es un antirretroviral que inhibe el receptor de quimoquinas CCR2 y CCR5. En resultados preliminares del estudio fase 2b (CENTAUR, NCT02217475) se observó un efecto benéfico de este compuesto. Se aleatorizaron 289 pacientes con NASH a cenicriviroc o placebo; al año de seguimiento no hubo mejoría significativa en el desenlace principal (mejoría de al menos 2 puntos en NAS sin empeoramiento en fibrosis) pero si en un desenlace secundario que fue mejoría en fibrosis sin empeoramiento en NASH. Se esperan los resultados de los 2 años de seguimiento.

-Selonsertib es un inhibidor de cinasa reguladora de señal de apoptosis 1 (ASK1, por sus siglas en inglés) que está implicada en las vías de fibrosis hepática. En un estudio fase 2a de pacientes con NASH y fibrosis significativa se aleatorizaron 72 pacientes a 2 dosis distintas de selosertib (18 y 6mg) o placebo, con o sin simtuzumab; resultados preliminares demostraron mejoría significativa en fibrosis con un gradiente dosis-respuesta. La publicación de los resultados definitivos de este estudio está pendiente (NCT02466516).

-Emricasan es un inhibidor de caspasa que se encuentra en un estudio fase 2b (ENCORE-NF, NCT02686762) que incluirá biopsias pareadas. Previamente demostró mejoría en transaminasas en un estudio fase 2a.

-Oltipraz es un inhibidor del receptor X del hígado alfa (LXR-alpha, por sus siglas en inglés) capaz de inhibir la síntesis de lípidos intrahepáticos. En un ECC controlado con placebo de 64 pacientes en el que se evaluaron 2 dosis distintas (60 y 120mg), oltipraz se asoció a una reducción de la esteatosis determinada por ERM50.

-IMM-124e es un compuesto de anticuerpos antilipopolisacárido y adyuvantes, principalmente glucoesfingolípidos, cuya base teórica es modificar la microbiota así como la respuesta inmune innata a nivel intestinal. En un estudio abierto fase i/ii en 10 pacientes con NASH y prediabetes/diabetes la administración de este compuesto por vía oral por 30 días mejoró la resistencia a la insulina, las pruebas de función hepática y los niveles de adiponectina. Actualmente se encuentra en un estudio fase 2 en donde se comparará el efecto de 2 dosis distintas de IMM-124e contra placebo en esteatosis hepática detectada por resonancia magnética (NCT02316717).

Conclusiones

Las medidas higiénico-dietéticas han demostrado ser eficaces para el tratamiento del NAFLDy deben representar el eje central de cualquier estrategia terapéutica. Los tratamientos farmacológicos actuales solo están recomendados en pacientes con NASH y son limitados además de no estar libres de efectos adversos, por lo que es necesario individualizar cada caso y explicar a los pacientes los riesgos/beneficios antes de prescribirlos. Es importante siempre tener en mente que la principal causa de mortalidad en estos pacientes es la cardiovascular, por lo que el manejo debe ser integral, tratando cada uno de los componentes del síndrome metabólico. Existen múltiples ECC de nuevos fármacos para el tratamiento de NASH por lo que habrá nuevas alternativas en el futuro próximo. Es posible que se vaya a necesitar de más de un fármaco para el tratamiento satisfactorio del NASH, y cada esquema terapéutico tendrá que tomar en cuenta el fenotipo y estadio de la enfermedad, las comorbilidades de cada paciente, la presencia de condiciones emergentes, el genotipo, e importantemente, la economía de cada paciente.

Financiación

La presente investigación no ha recibido ayudas específicas provenientes de agencias del sector público, sector comercial o entidades, sin ánimo de lucro.

Conflicto de intereses

El autor recibió una beca por parte de Gilead Canadá para completar su entrenamiento en hepatología