Fisiopatología y opciones de tratamiento a futuro en la encefalopatía hepática Pathophysiology of hepatic encephalopathy and future treatment options J.A. González-Regueiro, M.F. Higuera-de la Tijera, R. Moreno-Alcántar, A. Torre Rev Gastroenterol Mex.2019;84:195-203

Introducción

La encefalopatía hepática (EH) se presenta en un 30-60% de los pacientes cirróticos. Es una expresión clínica de un espectro de anormalidades neuropsiquiátricas potencialmente reversibles, secundarias al acúmulo de sustancias neurotóxicas en el tejido cerebral, que es proporcional a la función sintética y de reserva del hígado. Por ello, es importante conocer y comprender sus componentes, fisiopatología y blancos terapéuticos, con el fin de disminuir el riesgo de complicaciones (neumonía intrahospitalaria, manejo inadecuado de secreciones, sarcopenia o desnutrición, entre otras) y, además, mejorar la clase funcional de los pacientes que la padecen.

La EH se clasifica de acuerdo a 4 factores: la enfermedad subyacente, la gravedad de las manifestaciones, la temporalidad y la existencia de factores precipitantes. Con relación a la enfermedad subyacente, esta se divide en 3 tipos dependiendo del contexto clínico en el que ocurra: la tipo A se presenta en el contexto de una falla hepática aguda; la tipo B, en el contexto de una derivación portosistémica sin enfermedad hepática intrínseca; y la tipo C, en el contexto de cirrosis con hipertensión portal o una derivación sistémica. De acuerdo a la gravedad de las manifestaciones se clasifica en mínima u oculta, grado I, grado II, grado III y grado IV, según las características clínicas (cambios conductuales, confusión, bradipsiquia, alteraciones del ciclo sueño-vigilia, habla incoherente, letargia, estupor y coma) y alteraciones neuropsicológicas o psicométricas que presente el paciente. En cuanto al curso temporal, puede ser episódica, recurrente (2 o más episodios de EH que ocurren dentro de un intervalo de tiempo de 6 meses o menos) o persistente (patrón de alteraciones de la conducta que siempre están presentes, sin periodos de normalidad). Por último, los episodios de EH se describen como no precipitados o precipitados, en relación con si se encuentra o no un factor desencadenante1.

Fisiopatología de la encefalopatía

Históricamente, en la fisiopatología de la EH se ha involucrado la presencia de niveles elevados de toxinas en el parénquima cerebral, teniendo como principal agente al amonio (NH3). La evidencia actual apoya que el amonio es solo un componente más de los múltiples factores fisiopatogénicos que contribuyen a la aparición de esta2-9.

El abordaje de la fisiopatología debe incluir la integridad de los sitios naturales de detoxificación, como el hígado, intestino, músculo, riñón y astrocito, además del estudio de la circulación colateral. (fig. 1).

Figura 1.

Fisiopatología de la EH. En los pacientes con cirrosis, la concentración de amonio puede aumentar significativamente. Esto se debe a una menor detoxificación del amonio en el hígado y alguna otra alteración del metabolismo en otros órganos como el músculo, riñón e intestino, que no permiten eliminar el amonio de manera adecuada.

GLN: glutamina; GS: glutamina sintetasa; NH3: amonio; PAG: glutaminasa activada por fosfato.

Fuente: adaptada de Rose CF. Ammonia-lowering strategies for the treatment of hepatic encephalopathy. Clin Pharmacol Ther. 2012;92:321–31.

(0,11MB).

Sitios de detoxificaciónHígado

Clasificar la gravedad de la disfunción hepática de pacientes con cirrosis de acuerdo a la escala de Child-Pugh nos da la oportunidad de estimar su función sintética, además de valorar las complicaciones propias de la hepatopatía. La preocupación por el acúmulo de neurotoxinas endógenas (NH3) surge a partir de los pacientes que se encuentran con una clasificación en escala de Child B y C, o con cirrosis descompensada. Si bien es cierto que los pacientes con una clasificación dentro de la escala de Child A tienen un porcentaje mucho menor de encefalopatía clínica, debemos buscar intencionadamente EH mínima con las pruebas adecuadas, ya que el tratamiento en esta fase impacta favorablemente en la progresión a formas clínicamente evidentes10.

El amonio en el hígado se elimina principalmente mediante el ciclo de la urea, y la urea es el principal producto de la degradación proteica producida por el hígado mediante esta vía metabólica. La L-ornitina L-aspartato (LOLA) funciona en este sitio como sustrato del ciclo de la urea y así interviene en la disminución de los niveles de amonio, por incremento en el flujo de glutamina sintetasa (GS) y del sistema enzimático del ciclo de la urea. Varios investigadores han realizado estudios de metaanálisis para estudiar la efectividad de LOLA en pacientes cirróticos con EH, subdivididos en EH manifiesta y EH mínima. Los estudios han concluido que LOLA tiene efectos benéficos en ambos grupos respecto a mejoría del estado mental y grado de EH, así como en la reducción de los niveles séricos de amonio11,12.

El zinc (Zn) es un cofactor importante en las reacciones enzimáticas llevadas a cabo tanto en el hígado como en el músculo. A nivel molecular, se considera que la carencia de este mineral disminuye la acción de la ornitina transcarbamilasa, una enzima del ciclo de la urea, y la GS, una enzima esencial en el metabolismo del nitrógeno, encargadas de la eliminación del amonio en el hígado y el músculo, respectivamente. Aportar suplemento de Zn se acompaña de un incremento en la actividad enzimática de estas 2 enzimas. Algunos estudios han podido constatar que en la población cirrótica existe una depleción importante de Zn13; se calcula que el 95% de los pacientes cirróticos con un MELD score mayor o igual a 15 puntos tienen deficiencia de Zn14, lo que correlaciona con la mayor incidencia de encefalopatía en este tipo de pacientes. En el estudio realizado por Bresci et al. se reportó una mejoría en las pruebas psicométricas de pacientes con cirrosis en el grupo que fue suplementado con Zn en comparación con el grupo que no recibió suplementación; desafortunadamente, la diferencia no fue estadísticamente significativa15. Por lo tanto, en otro artículo de revisión sobre la deficiencia de Zn, sugieren que el suplemento de Zn puede ser una terapia a considerar en aquellos pacientes refractarios al tratamiento basado en dietas hipoproteicas y administración de lactulosa16.

El beneficio del Zn fue demostrado posteriormente por el grupo de Takuma con un ensayo clínico en pacientes cirróticos con EH de grados I y II que fueron refractarios al tratamiento. En este trabajo los pacientes se dividieron en 2 brazos: los pacientes que recibirían suplemento de Zn y terapia estándar (aminoácidos de cadena ramificada y lactulosa) frente a aquellos que solo recibirían la terapia estándar. Los pacientes fueron seguidos en el tiempo durante 6 meses para dilucidar los efectos en relación con la EH y la calidad de vida. Los pacientes que recibieron suplementación mejoraron significativamente respecto a la escala de componentes físicos, el grado de encefalopatía y los niveles sanguíneos de amonio. Aproximadamente el 54% de los pacientes mejoraron su grado de encefalopatía, y de estos, el 41% mejoraron hasta EH grado 0. Cabe mencionar que dentro de las limitaciones de este estudio se encuentran: la técnica de enmascaramiento, ya que no fue un estudio ciego, y la suplementación de Zn, que contenía L-carnitina y puede actuar como antioxidante17.

Dentro de los inconvenientes de esta terapia se encuentran: la reducción de la acción del ciprofloxacino, la falta de estudios para encontrar una dosis efectiva, así como la deficiencia de cobre y dispepsia generada con el uso prolongado.

Intestino

La sobreproducción de amonio en el intestino juega un papel clave en el desarrollo de EH. Las bases científicas se plantearon a mitad del siglo pasado, al darse cuenta de que la EH estaba relacionada con la absorción de sustancias nitrogenadas provenientes del intestino. Por las mismas fechas, se identificó la metionina como agente tóxico y se describió la riqueza de bacterias coliformes que habitan en el intestino delgado de los pacientes con cirrosis. Posteriormente, Bajaj et al. han identificado diversos cambios que ocurren a nivel de la microbiota intestinal en los pacientes con cirrosis y se han dado cuenta de que conforme estos se encuentran en una fase más descompensada de la enfermedad hay mayor disbiosis, estableciendo así la razón cirrosis disbiosis, que mientras más baja sea esta se asocia a mayor morbimortalidad18,19. Hasta la fecha solo el estudio de Chen et al. ha logrado reproducir el microbioma fecal del cirrótico20; esto es importante porque cada población es diferente, por lo que los blancos potenciales de tratamiento se deberán enfocar en la microbiota predominante.

Históricamente se ha utilizado el abordaje basado en antibióticos de pobre absorción, como rifaximina o neomicina, para reducir la producción de amonio intestinal de las bacterias productoras de ureasa. Existe poca evidencia relacionada con la eficacia de la neomicina, sin embargo, la rifaximina es una de las opciones terapéuticas más estudiadas. Múltiples trabajos han evaluado la rifaximina en el tratamiento de pacientes con EH confirmando su eficacia y seguridad en dosis de 1,200 o 2,400mg/día21-27; también se ha corroborado su utilidad como medida utilizada en profilaxis secundaria26. Otros estudios han comparado la rifaximina con los disacáridos no absorbibles y se ha visto que ambos son eficaces para el tratamiento de la EH, reduciendo los niveles de amonio en sangre y mejorando los síntomas; sin embargo, la rifaximina ha demostrado una mejoría más temprana y menos efectos secundarios23,25,27. Así mismo, se ha descrito que la utilización oral de vancomicina también puede disminuir la diversidad de la microbiota intestinal28. En un estudio en Japón de 12 pacientes con EH resistente a la lactulosa, se les agregó vancomicina al manejo y se observó una mejoría en el grado de EH29. Este pequeño estudio ciego sugiere que la vancomicina puede ser una opción en pacientes que no responden al tratamiento con lactulosa; sin embargo, se debe tener precaución debido al diseño del estudio y a que existe poca evidencia respecto a su uso.

Los disacáridos no absorbibles como la lactulosa (β-galactosidofructosa) y el lactitol (β-galactosidosorbitol) logran reducir la producción intestinal y la absorción de NH3, mediante la acidificación en el colon, un efecto laxante, el movimiento del NH3 desde la circulación portal hacia el colon y la interferencia con la captación de glutamina por parte de la mucosa intestinal y su subsecuente metabolismo a NH3. La dosis de lactulosa (15 a 30mL administrados de 2 a 4 veces al día) se titula para que el paciente tenga de 3 a 5 evacuaciones diarias y se puede administrar por vía rectal en los casos en que el paciente no puede tomar los medicamentos. Este grupo de medicamentos se consideran la terapia de primera línea para el tratamiento de la EH, y la mejoría de los síntomas ocurre en alrededor del 70% de los casos. Múltiples estudios han evaluado la lactulosa con relación al tratamiento de la EH mínima, EH manifiesta y como medida de profilaxis secundaria en pacientes con cirrosis, confirmando su eficacia y seguridad30-33. En los ensayos clínicos se ha visto que el lactitol es mejor tolerado y ha demostrado ser igual de eficaz que la lactulosa para el tratamiento de la EH34,35. A la hora de comparar la utilización de antibióticos no absorbibles (rifaximina) versus disacáridos no absorbibles (lactitol y/o lactulosa) con miras a mejorar el grado de EH, se ha reportado que no existe diferencia significativa23,25,27.

Los probióticos son mezclas de bacterias beneficiosas que se cree que pueden ayudar a la EH mediante la modulación del microbioma. Los estudios enfocados en mejorar la microbiota intestinal del cirrótico por medio de los probióticos, ya que estos podrían tener un efecto benéfico, ofrecen una alternativa interesante para modular la flora bacteriana de estos pacientes. No existe evidencia del uso de probióticos en el tratamiento agudo de la EH manifiesta. Los principales estudios sobre el uso de probióticos en EH manifiesta fueron para profilaxis secundaria y demuestran que son efectivos para prevenir EH en pacientes con cirrosis36,37.

Músculo

El músculo esquelético ha sido descrito como el segundo buffer de detoxificación del NH3. Los miocitos proporcionan un sitio para metabolizar NH3 incorporándolo a la glutamina mediante GS, aunque la actividad de esa enzima en el músculo es baja. De esta manera, la depuración de NH3 y la producción de glutamina pueden superar la falta de metabolismo hepático, pero la sobreproducción de NH3 en otros sitios no permite que esta sea la solución a la hiperamonemia.

La desnutrición en el paciente cirrótico y su pérdida de masa muscular perpetúan y empeoran la aparición de la EH. Además, el catabolismo per se genera un exceso de glutamina en la circulación; por tanto, generará mayor producción renal e intestinal de amonio. El manejo nutricional de los pacientes con cirrosis es un punto fundamental para el manejo preventivo de la EH. La recomendación actual es que los pacientes con EH deben mantener la misma dieta que otros pacientes con cirrosis, ya que no hay evidencia de que la restricción de proteínas en la dieta prevenga los episodios de EH38,39. A pesar de tratar de mantener la nutrición, ciertos pacientes con cirrosis presentan sarcopenia y existe evidencia que sugiere que la sarcopenia está asociada con el riesgo de desarrollar EH mínima o manifiesta40,41. Tratar de mejorar el estado nutricional y la masa muscular con una dieta rica en proteínas y un refrigerio alto en proteínas antes de ir a la cama podría ayudar en teoría a la prevención de la EH38,42. Además, el ejercicio y los aminoácidos de cadena ramificada se han estudiado como opciones terapéuticas para tratar la sarcopenia en pacientes con cirrosis, con resultados satisfactorios43. Los aminoácidos de cadena ramificada también se estudiaron en una revisión de Cochrane como una opción terapéutica para la EH y se confirmó que estos aumentaron significativamente el número de pacientes que mejoraron de la EH44.

La masa muscular de los pacientes cirróticos tiene una expresión incrementada de miostatina o factor de crecimiento y diferenciación 8 (GDF-8) perteneciente a la familia de proteínas del factor de crecimiento transformador β (TGF-β). Esta proteína es conocida por sus propiedades inhibitorias de generación y crecimiento de músculo, gracias a su histórica relación con el receptor para activina IIB (RAcIIB), incrementando la transcripción mediada por Smad 2/3 y consiguiendo así su cometido. Se ha demostrado que esto es secundario al acúmulo de NH3intramuscular, resultando en vías de activación que contribuyen a la sarcopenia45.

En este orden de ideas, es fácil pensar que la inhibición del RAcIIB o la minimización de la expresión de GDF-8 pudieran ser nuevas alternativas de tratamiento. En un estudio realizado por MacKenzie et al. se demostró el beneficio en aras de inhibir la expresión de GDF-8 mediante el ejercicio de resistencia y esto correlacionaba con un incremento de la masa muscular46.

En 2012, Duarte-Rojo et al. estudiaron los cambios en el ácido ribonucleico mensajero (ARNm) de la GS de las células mononucleares en sangre periférica por acción del ejercicio en voluntarios sanos. Ellos encontraron que la GS efectivamente se expresaba más en condiciones de ejercicio y se distribuía en el citoplasma de la sangre periférica de células mononucleares. Estos resultados pueden ser alentadores para el tratamiento de la EH debido a sus implicaciones en el metabolismo del NH347.

Riñón

Este órgano también juega un papel fundamental en la homeostasis del amonio. En condiciones normales, las células renales producen iones de NH3 que pueden tomar 2 caminos: ser excretados por la orina o alcanzar la circulación sanguínea mediante la vena renal. Este último mecanismo, en personas sanas, representa la mayor parte de la concentración circulante de NH3, y su excreción hacia la vena renal se puede ver modificada según el estado ácido-base, los niveles de potasio y la función renal. Aunque la glutamina es el principal aminoácido tributario de la producción de NH3, el glutamato, la glicina y la prolina son aminoácidos implicados de igual forma en esta tarea. En los pacientes con cirrosis, se muestra como la vía alterna de mayor acción para poder detoxificar esta sustancia y, bajo condiciones de estrés, puede llegar a depurar hasta el 80% del NH348. Por ende, como ya se había mencionado anteriormente, la dieta y el ejercicio tienen un papel fundamental en este tipo de pacientes.

El glicerol fenilbutirato (GPB) es un medicamento aprobado por la Food and Drug Administrationen el 2013 para el tratamiento de pacientes con trastornos del ciclo de la urea o errores innatos del metabolismo que se manifiestan por hiperamonemia, cuyo efecto podría ser emulado en la población cirrótica49. El GPB se hidroliza mediante lipasas pancreáticas para producir glicerol y 3 moléculas de ácido fenilbutírico; estas últimas sufren una β-oxidación en el hígado para producir ácido fenilacético, que se conjuga con la glutamina en el hígado y el riñón para formar fenilacetil glutamina que posteriormente se excreta en la orina. Este fármaco actúa proporcionando una ruta alternativa para la eliminación del NH3 y la eliminación de nitrógeno residual en forma de fenilacetil glutamina en orina. En consecuencia, este efecto trató de ser emulado en pacientes con cirrosis y EH, demostrando que el GPB era capaz de disminuir los niveles de NH3 en este tipo de pacientes50. Posteriormente, Rockey et al. publicaron un estudio sobre la utilidad del GPB en pacientes con cirrosis que habían cursado con 2 o más eventos de EH en los últimos 6 meses. En este trabajo se demostró que el GPB reducía la proporción de pacientes que experimentaban un nuevo evento de EH, el número total de eventos de EH y los niveles séricos de amonio51. Estos resultados son alentadores y sugieren que el GPB podría ser una potencial opción terapéutica para EH en pacientes con cirrosis.

La acetil-L-carnitina (ALC), un éster de cadena corta derivado de la carnitina, producida endógenamente en la mitocondria y los peroxisomas, está involucrada en el transporte de partículas acetílicas a través de la membrana de estos organelos. La administración de este éster ha mostrado en modelos animales disminuir la toxicidad por NH3 mediante la activación de las enzimas del ciclo de la urea, la interacción con los receptores de glutamato y la reducción de los radicales libres52-54. Existen estudios que han evaluado la utilización de la ALC en pacientes con cirrosis y EH oculta y/o manifiesta, donde se ha observado que la ALC produce mejoría en la calidad de vida, ansiedad, depresión y funciones cognitivas55-58. Estos estudios han demostrado que la administración de ALC reduce los niveles séricos de NH3 y tiene un efecto protector contra la toxicidad del amonio y la neurotoxicidad del glutamato. Por ende, aunque hoy en día se necesitan más estudios para recomendar su utilización, esta intervención podría ser considerada como un blanco terapéutico en un futuro.

Cerebro

La evidencia de neuroagresión incluye la activación de la microglía, al igual que la síntesis in situde citocinas proinflamatorias como el factor de necrosis tumoral (TNF), la interleucina 1β (1L-1β) y la interleucina 6 (IL-6)59. Los mecanismos de señalización en falla hepática incluyen: efectos directos de las moléculas proinflamatorias sistémicas, reclutamiento de monocitos después de la activación microglial, acúmulo de NH3 cerebral, lactato, manganeso, mercaptanos, algunos ácidos grasos y derivados del triptófano como sustancias neurotóxicas, al igual que alteración en la permeabilidad de la barrera hematoencefálica. Como es bien sabido, tanto las moléculas proinflamatorias como el amonio trabajarán de manera conjunta, dando como resultado edema cerebral.

Las estrategias antiamonémicas actuales realmente han demostrado impactar muy poco en la calidad de vida del paciente cirrótico; por este motivo, se están estudiando nuevos blancos terapéuticos. La evidencia apunta a que los mecanismos proinflamatorios tanto centrales como periféricos están trabajando solos o en comunión con moléculas neurotóxicas como el NH359,60. A su vez, la hiponatremia, la sepsis, la hemorragia gastrointestinal y la falla renal precipitan la producción exógena de TNF, lo cual exacerba la presentación de la EH.

Las células de la microglía son las células de defensa del sistema nervioso central (SNC) que tienen una gran habilidad para reconocer una amplia gama de cambios en la homeostasis, desde daño endotelial o tisular hasta cambios en la capacidad energética celular. Una vez que estas se activan, son productoras de una gran cascada de citocinas y quimiocinas con propiedades proinflamatorias e inflamatorias, según sea el caso. Esto fue demostrado en la autopsia de 8 pacientes con cirrosis que habían muerto por falla hepática61. Se demostró que la extensión de la activación microglial y la presencia de elevación de los niveles de ARNm procitocínicos eran predictores tanto de EH como de edema cerebral. El reclutamiento microglial se relaciona con niveles elevados de TNF y la consecuente formación de quimiocina ligando 2 (CCL2), que forma parte de las llamadas quimiocinas62. Estos hallazgos han sugerido que se trata de una nueva vía de comunicación mediada por inmunidad contra la neurona, resultando en excitabilidad alterada y complicaciones neurológicas en pacientes con enfermedades colestásicas. Se ha visto que la inhibición en CCL2 reduce notablemente la progresión a encefalopatía en modelos animales. También se ha podido demostrar que la activación microglial presenta predominio de lóbulo frontal. La GS cerebral es generada principalmente por las células de la microglía y constituye uno de los primeros mecanismos de detoxificación cerebral, por lo que se ha propuesto que el flujo anaplerótico entre el ciclo de glutamato-glutamina y el del ácido cítrico mediante la enzima piruvato carboxilasa tiene capacidades de detoxificación63.

En condiciones hiperamonémicas, al comparar la susceptibilidad a los cambios morfológicos y funcionales de las células astrogliales y microgliales, los astrocitos presentan mayor susceptibilidad64. En este contexto, se ha estudiado también la capacidad del amonio para generar liberación de sustancias proinflamatorias por parte de la microglía: hasta ahora, los resultados no muestran relación directa, y se necesitan más estudios in vivo y ex vivo en regiones cerebrales dirigidas. Estudios realizados en pacientes cirróticos encuentran gran sinergia entre el NH3 y las citocinas proinflamatorias, en especial el TNF59.

Como se ha mencionado antes, el lactato juega también un papel importante en la neuroinflamación. Existe evidencia concreta de que los niveles de este correlacionan con las concentraciones elevadas de NH3 en el cerebro de pacientes con enfermedad hepática terminal. Al mismo tiempo, se relaciona con activación microglial, severidad de los síntomas clínicos y los cambios en el electroencefalograma; ya que el ciclo del ácido cítrico y de la urea tienen conexión, por lo que el acúmulo de lactato tiene la capacidad de inhibir la producción de NH3 por desactivación de la alfa-cetoglutarato deshidrogenasa, lo cual puede activar la fosfo-fructocinasa 1, que es una enzima reguladora de la vía glucolítica, y como consecuencia llevar a más producción de lactato y con ello perpetuar el daño65.

Uno de los hallazgos más llamativos en los encéfalos de pacientes cirróticos post mortem es la gran cantidad de manganeso acumulado en los ganglios basales, acúmulo que sucede gracias a 2 vías: en primer lugar, gracias a la pobre o nula eliminación de este metal por la vía biliar, lo cual genera una concentración sérica elevada; en este orden de ideas, la hipertensión portal y la generación de circulación colateral serían la segunda vía de propagación hacia el encéfalo, favorecida por la disrupción de la barrera hematoencefálica. El manganeso ha sido identificado, junto con el estrés oxidativo/nitrosativo, como el principal agente de muerte selectiva de las células dopaminérgicas cerebrales, lo cual es compatible con la relación encontrada entre cirrosis y parkinsonismo66-68.

La última barrera de neuroprotección en el contexto de un paciente cirrótico es, sin duda, la barrera hematoencefálica. En estudios recientes se ha confirmado que, ante la exposición a un ambiente proinflamatorio (TNF e IL-1β), esta barrera tiende a perder su capacidad de contención, favoreciendo el paso de las toxinas provenientes del resto de la economía, y convirtiéndose así en otra vía deletérea entre el hígado y el cerebro. La razón de esta permeabilidad sigue siendo sujeto de estudio; algunas teorías sugieren que las proteínas de adhesión celular podrían jugar un papel importante en la génesis de este fenómeno69.

Puntos fisiopatológicos sin relación directa con el amonioVasorreactividad cerebral

La hemodinámica cerebral se ha involucrado en la fisiopatogenia de la EH, a través de daño directo sobre el endotelio vascular, lo cual genera endógenamente mayores tasas de TNF e IL-1β, como se demostró en el estudio realizado por Macías-Rodríguez et al., donde por medio de mediciones de velocidad de flujo mediante ultrasonido Doppler transcraneal, la hemodinámica cerebral se encontró alterada en los pacientes con cirrosis70. Esto se correlacionó con la medición de gravedad mediante la escala de MELD y su variable MELD-Na. La conclusión del estudio fue que tanto la estructura vascular como la capacidad de autorregulación del flujo podrían ser parte de la fisiopatología de la EH.

Hiponatremia

Los niveles bajos de sodio son comunes en la población cirrótica, gracias a la activación de la hormona antidiurética. Esto se genera por una disminución en el volumen arterial efectivo relacionado con la vasodilatación esplácnica. Cuando este estado cronifica, lleva a una depleción intracelular de osmolitos orgánicos, como el mioinositol, que juega un papel importante en la hidrorregulación intracelular. Los osmolitos presentes en los astrocitos proporcionan una defensa celular contra el edema y pueden ser rápidamente acumulados o depletados según los sensores osmóticos. Una de las teorías del edema astrocitario es la presencia de hiponatremia crónica como depletor de estos osmolitos. En este orden de ideas, con la permeabilidad presente en la barrera hematoencefálica y la vulnerabilidad al ambiente hiperamonémico e inflamatorio, se produce, por ende, el edema de bajo grado y la presencia de estrés oxidativo/nitrosativo, con disfunción astrocitaria71.

Nuevos blancos terapéuticosAgentes quelantes del manganeso

Con base en la evidencia que sugiere que este metal podría estar implicado en la muerte de las células dopaminérgicas y su acúmulo reportado en el tejido cerebral de los pacientes cirróticos, no es descabellado pensar que los agentes quelantes del manganeso podrían ayudar a disminuir las tasas de parkinsonismo asociado a cirrosis, además de reducir la expresión de los radicales de estrés oxidativo generados por su interacción con la microglía. Acido etilendiaminotetraacético (EDTA) y acido p amino salicílico (PAS) han sido estudiados en este punto, pero se requiere llevar a cabo más estudios72.

Proteínas transportadoras de urea

La urea, como sabemos, es una molécula hidrosoluble, la cual clásicamente ha sido descrita como de difusión pasiva. Actualmente el descubrimiento de la secuenciación de proteínas que facilitan el transporte en ciertos tejidos ha sido revolucionario para entender la importancia fisiológica de la urea. Se han encontrado los genes responsables de la codificación en estas proteínas (SLC14A1 y SLC14A2), genes que forman parte del mismo cromosoma (18q12.q21.1). Lo novedoso de este descubrimiento en el campo de la EH radica en que su posible bloqueo podría detener la producción incrementada de NH3 intestinal (transportador de urea [UT]-B) y la estimulación de UT-A isoformas 1 y 3 reguladas por vasopresina como inductores de la urea en la médula renal73.

Taurina

Uno de los puntos interesantes al analizar la fisiopatología de la EH es la baja concentración de taurina; este aminoácido actúa a nivel cerebral como antioxidante potente, como regulador de la enzima sintetasa de óxido nítrico, además de poseer propiedades antimicrobianas aumentando la habilidad fagocítica de los neutrófilos y la protección del endotelio74.

Folistatina

Es una glucoproteína miembro de la familia de TGF-β que antagoniza a muchos miembros de dicha familia, incluyendo la activina A, el factor de crecimiento y diferenciación 11 (GDF-11) y el GDF-8. La administración de esta molécula ha mostrado incrementar el peso corporal a expensas de masa muscular en ratas; además, ha mostrado mejora en la agresión y atrofia muscular, modulando la respuesta temprana de la fase inflamatoria por incremento de la densidad macrofágica y de las células Pax7+, acelerando el proceso de restauración de las miofibras y de la función muscular75.

Terapia génica

Como mencionamos previamente, las medidas antiamonio utilizadas en el tratamiento de la EH tienen una eficacia limitada; en 2015, Torres-Vega et al. publicaron un ensayo en el que se utilizó el baculovirus Bac-GS como vector para la liberación del gen de GS. La transducción en las células MA 104 o L6 mioblasto/miotúbulos con Bac-GS dio como resultado una alta expresión del gen GS, con incremento en la concentración de GS, lo cual se ha aplicado vía intramuscular en un modelo murino de hiperamonemia aguda, disminuyendo 351μM la concentración de amonio en comparación con los controles, con incremento en la concentración de GS en el músculo gastrocnemio76. Estos resultados abren la puerta hacia opciones promisorias en el manejo de la EH.

Inhibidores de la FKS1

Por la relación de esta enzima como reguladora de la glucólisis, su impacto en la generación de lactato, y con ello el aumento en el riesgo de edema cerebral, podría ser un blanco terapéutico interesante a explorar. En este punto, dietas pobres en fructosa, la inhibición de esta enzima y el aumento de la entrada a vías metabólicas aerobias podrían ser terapias a explorar en la población cirrótica (tabla 1).

Tabla 1.

Opciones terapéuticas en EH

Órgano	Mecanismo	Tratamiento planteado
Hígado	UT-B gen SLC14A1	Inhibición por antagonismo de receptores o manipulación génica en su expresión
Músculo	Aumento de GDF-8Aumento de la GS	FolistatinaEjercicio
SNC	Generación de ureagénesisAntioxidante potenteQuelantes de manganesoGlucólisis infectiva	Acetil-L-carnitinaTaurinaEDTA y PASInhibición de la folistatina 1
Riñón	UT-A	Aumentar la expresión génica o crear una proteína humanizada in vitro
Intestino	Aumentar el tránsito orocecalDisminuir el amonio arterial	ProcinéticosProbióticos

EH: encefalopatía hepática; GDF-8: factor de crecimiento y diferenciación 8; GS: glutamina sintetasa; SNC: sistema nervioso central; UT: transportador de urea.

Trasplante fecal

Recientemente la flora intestinal (microbioma) ha cobrado especial interés como una opción terapéutica en los pacientes con encefalopatía dada la generación de citocinas inflamatorias generadas en el intestino, aunado a la generación primaria de glutamina y producción secundaria de amonio.

Es bien sabido que el microbioma humano es un complejo de genes que abarca más de 1×1010bacterias las cuales residen en el intestino75. Dicho microbioma ampliamente ha sido caracterizado en 5 phyla llamados Firmicutes, Bacteroidetes, Actinobacteria, Proteobacteria y Verrucomicrobia. Cuando estos phyla entran en un desbalance se denomina disbiosis y esto ha sido descrito ampliamente en el paciente con cirrosis, siendo lo más característico en los pacientes con encefalopatía un incremento en las bacterias gramnegativas, específicamente enterobacterias, lo que ha llevado a postular el trasplante fecal como una opción de tratamiento en estos pacientes76,77.

Financiación

No se recibió patrocinio de ningún tipo para llevar a cabo este artículo.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de interés para este trabajo.

Eficacia de la intervención nutricia y de la actividad física en niños y adolescentes con hígado graso no alcohólico asociado a obesidad: revisión sistemática exploratoria Efficacy of dietary intervention and physical activity in children and adolescents with nonalcoholic fatty liver disease associated with obesity: A scoping review E.A. Caro-Sabido, A. Larrosa-Haro Rev Gastroenterol Mex.2019;84:185-94 Objetivo Identificar y discutir la eficacia de intervenciones nutricias, suplementación de antioxidantes, actividad física y consultoría nutricia y psicológica en el tratamiento de niños y adolescentes con hígado graso no alcohólico asociado a obesidad. Material y métodos Se realizó una revisión sistemática de estudios de intervención nutricia, educativa y con actividad física en pacientes pediátricos con hígado graso no alcohólico. Se revisaron siete bases de datos (Medline, EBSCO, OVID, Science Direct, JSTOR, E, Wiley y Biblioteca Digital UDG) para la búsqueda de ensayos clínicos aleatorizados o cuasiexperimentales publicados hasta diciembre de 2017. Resultados De un total de 751 artículos se excluyeron 729 por criterios como edad, diseño, idioma, método de diagnóstico y variables de desenlace; el análisis se realizó con 22 trabajos. Las variables de intervención empleadas con mayor frecuencia fueron la dieta y la actividad física por tiempo variable, en la mayor parte de los trabajos durante un año. Algunos autores suplementaron con ácido ascórbico, vitamina E o ácidos grasos omega-3. En la mayor parte de los trabajos evaluados se consiguieron grados variables de mejoría de las variables evaluadas como disminución de niveles de ALT, disminución de la frecuencia de esteatosis por estudios de imagen y disminución del índice de masa corporal. Conclusiones Las intervenciones dietéticas, la suplementación de ácidos grasos omega-3, la actividad física y la consejería nutricia y psicológica se identificaron como medidas eficaces en el tratamiento del hígado graso no alcohólico asociado a obesidad en niños y adolescentes de acuerdo a indicadores bioquímicos o de imagen durante el período de la intervención.

hepatitis autoinmune en la infancia. grupo de trabajo de la sociedad latinoamericana de gastroenterología, hepatología y nutrición pediátrica (slaghnp)

Acta Gastroenterol Latinoam 2016;46: 237-245
Recibido: 13/10/2015 / Aprobado: 24/04/2016 / Publicado en www.actagastro.org el 03/10/2016

Introducción

La hepatitis autoinmune (HAI) es un proceso infla­matorio hepático crónico, de etiología desconocida, que librado a su evolución espontánea puede progresar a ci­rrosis y enfermedad hepática terminal. Predomina en el sexo femenino y se caracteriza bioquímica y serológica­mente por la presencia de transaminasas elevadas, hiper­gammaglobulinemia y autoanticuerpos circulantes, e his­tológicamente por hepatitis de interfase. Es fundamental el diagnóstico temprano, ya que el tratamiento inmuno­supresor puede salvar la vida del paciente.^1-6

Clasificación

De acuerdo con los autoanticuerpos presentes en el suero al momento del diagnóstico, se distinguen 2 tipos de HAI:

• HAI Tipo 1: asociada a autoanticuerpos antinucleares (ANA) y/o antimúsculo liso (smooth-muscle-antibody, SMA), cuya especificidad es mayor si se comprueba que son antiactina y/o antígeno soluble hepático (so­luble liver antigen, SLA).
• HAI Tipo 2: asociada a anticuerpos anti-microsomas de hígado y riñón tipo 1 (liver-kidney-microsome-an­tibody, anti-LKM 1) y/o anti-citosol hepático tipo 1 (liver cytosol, anti-LC1).

El 40% de la HAI tipo 1 y el 80% de la tipo 2 se diagnostican antes de los 18 años de edad (edades pro­medio 10 y 6,5 años respectivamente). Aunque la mayor prevalencia ocurre en el rango de edad prepuberal, se ha diagnosticado HAI en edades tan tempranas como los 6 meses de vida. Esta enfermedad se observa más frecuente­mente en el sexo femenino, con una relación 4:1 para la HAI tipo 1 y 9:1 para la tipo 2.^1-5

Patogenia

La HAI es una enfermedad compleja, multifactorial, poligénica, causada por la interacción de factores ambien­tales con otros causales, en personas con una predisposi­ción genética a desarrollar enfermedades autoinmunes.⁶

Variantes o polimorfismos genéticos específicos au­mentan o disminuyen el riesgo de padecer enfermedades autoinmunes, afectando el fenotipo clínico como ocurre en la HAI tipo 1.^{7, 8} En la HAI tipo 2, la autorreactividad contra autoantígenos específicos, tales como el citocro­mo P450IID6 (CYP2D6), es la base patogénica de esta enfermedad.⁹

El mecanismo que conduce a la destrucción celular y ruptura de la autotolerancia inmunológica es desconoci­do aunque se sabe que hay una pérdida de la regulación inmune. Se cree que la injuria hepática se produce en res­puesta a la presentación de un péptido autoantigénico al receptor de un linfocito T (Th0) mediante las células pre­sentadoras de antígeno (APC) que pueden ser macrófa­gos, células dendríticas y linfocitos B, en presencia de se­ñales coestimuladoras inducidas por la interacción de los linfocitos CD28 sobre Th0 y los CD80 sobre las APC. El daño hepático está orquestado por los linfocitos CD4 + que reconocen un antígeno propio, que es un péptido ubicado en las APC.¹⁰

Para desencadenar la respuesta autoinmune, el pépti­do se acopla a una molécula de antígeno de histocompa­tibilidad (HLA) de clase II y es presentado a las células CD4 + Th0 que se activan y se diferencian en Th1 y Th2 en presencia de IL-12 o IL-4, y células TH17 cuando hay un predominio de IL-6. Para desencadenar la respuesta autoinmune, el péptido está acoplado a una molécula de HLA de clase II y presentado a las células Th0, ocu­rriendo una interacción entre las dos células. Las células Th0 se activan y se diferencian en Th1 y Th2, e inician una cascada de eventos inmunológicos. Los macrófagos presentes en el hígado producen IL-12, las células Th1 secretan principalmente IL-2 e IF-γ, que a su vez acti­van más macrófagos, aumentan la expresión de moléculas HLA de clase I, incrementándose la vulnerabilidad de los hepatocitos al ataque citotóxico, e inducen la expresión de HLA de clase II sobre los hepatocitos, siendo capaces de presentar el autoantígeno (péptido) a las células Th1, perpetuando de esta forma el ciclo de reconocimiento in­mune. Las células Th2, en presencia de un microambiente rico en IL-4, producen IL-4, IL-5 e IL-10, induciendo la producción de autoanticuerpos a partir de linfocitos B y plasmocitos activados. Una vez desencadenada la reacción autoinmune, los hepatocitos son destruidos por diversos mecanismos: directamente en presencia de HLA de clase I, por intermedio de la citotoxicidad de los linfocitos CD8 +, lisis por la acción de citoquinas o por los autoanticuer­pos ligados al complemento o por las células NK (asesi­nas naturales en castellano y natural killer en inglés). Los hepatocitos cubiertos por los autoanticuerpos pueden ser destruidos por la acción del complemento o por el receptor Fc, dos anticuerpos unidos a los linfocitos NK. El proceso de reconocimiento autoantigénico está estrictamente con­trolado por mecanismos de regulación representados por las células T reguladoras (T-regs) CD4 + y CD25 +.^11-14

Una pérdida en las células T-regs conduce a la pér­dida de tolerancia inmunológica en HAI y respuestas efectoras inmunes descontroladas.¹⁵ Las células T-regs expresan diversos marcadores incluyendo el factor de re­ceptor de TNF inducido por glucocorticoides (GITR, glucocorticoid-induced TNFR family related gene), CTLA- 4 (antígeno 4 del linfocito T citotóxico) y FOXP3. Hay un aumento en la expresión de FOXP3 en la HAI y las células T-regs pueden estar disminuidas en número o reducida su función, generando una interrupción en la modulación de la proliferación de células Th2, con aumento de la producción de citoquinas, lo cual facilita el daño hepático. Además, las células T-regs aumentan la activación de los monocitos, células del sistema in­mune innato que abundan en el infiltrado inflamatorio periportal.^15-18Los corticosteroides pueden reconstruir la función de las células T-regs y atenuar la respuesta celu­lar citotóxica inmunomediada.

Existe una predisposición genética en la HAI vincula­da con los HLA. Variaciones geográficas y los diferentes subtipos de HLA contribuyen a diferentes riesgos relati­vos de los diferentes grupos étnicos. En Europa y EE.UU., los haplotipos HLA DRB1 / 0301 y DRB1 / 0401 están fuertemente asociados con HAI tipo 1, mientras que la presencia de DR1501 parece ser protectora.^{19, 20}

En Japón domina la fuerte asociación con el ha­plotipo HLA DR0405, mientras que en América del Sur (Argentina y Brasil) hay un predominio de HLA DR1301 y en menor proporción con DR3 o DR4. La asociación DR7 con HAI tipo 2 se describe en todos los grupos étnicos.^21-23

Las deficiencias de IgA y del complemento 4a, condi­cionadas genéticamente, pueden estar asociadas a HAI.²⁴ La deficiencia de IgA es más frecuente en los pacientes con HAI tipo 2 y está genéticamente vinculada a HLA-DR1 y DR7. Se han observado bajos niveles de comple­mento 4a en la población pediátrica.²⁵

Otros genes no relacionados con el HLA pueden estar involucrados en la susceptibilidad a la HAI. El antígeno 4 del linfocito T citotóxico (CTLA-4), también conocido como CD152, es una molécula presente en la superficie de los linfocitos T que interactúa compitiendo con los CD28 y los ligandos B7-1 y B7-2 a las APC, transmi­tiendo una señal inhibidora a las células T. El cambio de adenina (A) por guanina (G) en el exón 1 del gen CTLA- 4 confiere susceptibilidad a algunas enfermedades autoin­munes, incluyendo la HAI en individuos caucásicos en los EE.UU.⁸ Estos datos no se encontraron en pacientes brasileños con HAI.26 En pacientes de Europa y EE.UU. con HAI tipo 1, se encontró polimorfismo en la posición 308 del promotor del gen del TNFα, en comparación con individuos sanos, asociándoselo con peor respuesta terapéutica. Estos datos no fueron confirmados en pa­cientes japoneses. Otro polimorfismo en la posición 670 en el promotor del gen FAS se asocia con una progresión de la enfermedad más agresiva.²⁷ Los polimorfismos de los receptores de vitamina D se asocian en la HAI con la activación de los macrófagos, impidiendo la diferencia­ción de células dendríticas e inhibiendo la función de las células Th1.²⁸

En el 20% de los pacientes con HAI tipo 2 puede asociarse la poliendocrinopatía autoinmune tipo 1 o sín­drome APECED (candidiasis crónica mucocutánea, hi­poparatiroidismo e insuficiencia adrenal autoinmune). Es una enfermedad autosómica recesiva con múltiples en­fermedades autoinmunes órgano-específicas. La enferme­dad es causada por mutaciones en el gen AIRE (21q22.3) que codifica para el factor de transcripción AIRE, el cual está implicado en los mecanismos de tolerancia inmune y contribuye a la selección negativa de los linfocitos T au­torreactivos en el timo, los ganglios linfáticos y el bazo.²⁹

Diagnóstico

Manifestaciones clínicasLa HAI tipo 2 es más común en niños que en adultos y a pesar de compartir la mayoría de los síntomas clínicos de la HAI tipo I, tiende a ser más severa, manifestándose frecuentemente como un proceso agudo y con mayor ten­dencia a una rápida progresión a la cirrosis.

Describir un perfil clínico específico es difícil, por la naturaleza fluctuante de la enfermedad. Aproximadamente el 50% de los niños con HAI presentan un cuadro de enfermedad aguda con ictericia, coluria, fiebre, aste­nia, anorexia y aumento del volumen abdominal. En el 10-15% el comienzo puede ser insidioso, con síntomas inespecíficos como fatiga, náusea, dolor abdominal, ar­tralgias, amenorrea primaria o secundaria. Sin embargo, el espectro clínico es amplio, desde presentaciones asinto­máticas a un cuadro agudo severo de insuficiencia hepá­tica aguda.

Al examen físico puede observarse hepatomegalia con o sin esplenomegalia y estigmas de hepatopatía crónica. Ocasionalmente el niño puede presentar ascitis. Los ni­veles de bilirrubinas séricas usualmente están elevados, así como las aminotransferasas.

La HAI debe sospecharse en todo niño con aparente cuadro de hepatitis aguda, de etiología desconocida, que no presenta mejoría luego de las 4-6 semanas del comien­zo de los síntomas. La presentación como insuficiencia hepática aguda suele ser más común en la HAI tipo 2.

Además, los niños pueden presentarse con un proceso crónico descompensado que se asemeja a una insuficien­cia hepática aguda (ictericia severa, coagulopatía, ence­falopatía), pero asociado a ascitis, circulación colateral y otros elementos clínicos característicos de un proceso crónico, especialmente si el diagnóstico no se ha hecho en una fase temprana.

El efecto de las manifestaciones clínicas tiene impacto en la calidad de vida de los pacientes. Gulati y col reali­zaron una relación del indicador de calidad de vida vin­culado con la salud de un grupo de pacientes con HAI. Este estudio demostró que la fatiga, el dolor abdominal y los aspectos psicológicos intrínsecos eran los elementos que afectaban en mayor medida el diario vivir de estos pacientes.^{1-6, 30}

LaboratorioSi bien no existe ninguna alteración bioquímica espe­cífica en la HAI, los hallazgos característicos son:

• Elevación de los niveles de transaminasas entre 2 y 50 veces del valor normal.
• La hipergammaglobulinemia de tipo IgG, que suele ser mayor al 1,5 del valor normal. En la infancia se ha demostrado correlación entre los niveles de IgG y el grado de actividad de la enfermedad. En un 10 a un 20% de los niños puede ser normal.
• La hiperbilirrubinemia y los niveles normales de gamma glutamil transpeptidasa o levemente aumen­tados, son hallazgos frecuentes.
• El déficit de IgA por debajo de 1,2 gr/l se presenta en el 45% de la HAI tipo 2 y en el 9% de la HAI tipo 1.
• Los niveles de C4 pueden estar disminuidos hasta en el 69% de los casos.
• Leucopenia y pancitopenia se observan en pacientes con cirrosis e hipertensión portal, secundaria a hipe­resplenismo.
• La hipoalbuminemia y el déficit de los factores de la coagulación se presentan en los niños con insuficien­cia hepática.
• La coagulación puede ser anormal principalmente en la enfermedad crónica avanzada o hepatitis fulmi­nante.1-6, 31-35

AutoanticuerposEn la HAI los autoanticuerpos ayudan al diagnóstico, pero hay que tener en cuenta que títulos bajos de los mis­mos e incluso negativos en una determinación, no exclu­yen el diagnóstico de la enfermedad (Tabla 1).

Tabla 1. Autoanticuerpos en el diagnóstico de hepatitis autoinmune.

Los autoanticuerpos circulantes tienen valor diagnós­tico y permiten clasificar la HAI en 2 subtipos.

HAI tipo 1

Anticuerpos antinuclearesSe determinan por inmunofluorescencia indirecta (IFI) en secciones de tejidos de riñón, hígado y cé­lulas gástricas, frente al centrómero, histonas y ribo­nucleoproteínas. En la mayoría de los casos el patrón es homogéneo y en un porcentaje pequeño puede ser granular o moteado. Está asociado al alelo HLA DRB1 *0401. En el niño se consideran positivos valores igual o mayor a 1/20. Si bien puede encontrarse de manera aislada, suelen asociarse a la presencia de SMA.

Anticuerpos antimúsculo lisoFrente a componentes de actina, tubulina y filamen­tos intermedios, son detectados en secciones de riñón, estómago e hígado. En riñón tiñe vasos (V), glomé­rulos (G) y túbulos (T); los patrones VG y VGT son frecuentes en la HAI. A pesar de ser menos prevalentes que los ANA, son más específicos, siendo ésta mucho mayor si se comprueba que son antiactina. En el niño se consideran positivos valores igual o mayores a 1/20.

Se asocian al haplotipo HLA DR3 y tienen cierto carác­ter pronóstico (peor respuesta al tratamiento). Títulos igual o mayor a 1/320 de SMA casi siempre reflejan la presencia antiactina. El 20% de los pacientes SMA po­sitivos son antiactina negativos, por lo tanto, la ausencia de reactividad antiactina no excluye la HAI tipo 1.

Los anticuerpos ANA y SMA no son específicos de la HAI tipo 1 y pueden encontrarse en otras enfermeda­des como la hepatitis B y C crónicas, enfermedad de Wilson, niños obesos, etc.^{1-6, 31-34}

HAI tipo 2

Anticuerpos antimicrosomas de hígado y riñón tipo 1Los anti-LKM1 tiñen el citoplasma de los hepatocitos y el túbulo proximal renal.

Son los principales anticuerpos detectados en la HAI tipo 2, altamente específicos y van dirigidos contra el citocromo P450. En niños se considera positivo cual­quier valor igual o mayor de 1/10. Se han encontrado presentes en pacientes con hepatitis C crónica, en me­nos del 5%.

Anticuerpos anticitosol hepático tipo 1Están dirigidos contra la proteína citosólica hepática. Los anti-LC1 pueden acompañar a los anticuerpos anti-LKM1 en la HAI tipo 2, e incluso pueden ser detectados como marcador aislado hasta en un 15% de los pacientes.

Se ha sugerido que su presencia se asocia con la apa­rición de otras enfermedades autoinmunes, mayor inflamación hepática y una rápida progresión a la ci­rrosis. No está claro aún si sus títulos se correlacionan con el nivel de actividad de la enfermedad.^{1-6, 31-34}

Anticuerpos antiantígeno soluble hepático/antígeno he­patopancreático (SLA/LP)Frente a citoqueratinas 8 y 18 y glutation S-transferasa y el LP frente a proteínas citosólicas. Presentes has­ta en el 60% de los niños con HAI tipo 1. Son del subtipo IgG 1, por lo que se sugiere pueden tener su origen en ciertos estímulos inmunoespecíficos como alguna proteína viral. Parecen mostrar asociación po­sitiva con el alelo HLA DRB1 *0301 y negativa con el HLA DRB1 *04.

Anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos atípicos (p- ANCA)Estos anticuerpos presentan un patrón perinuclear atípico, periférico, por IFI y parecen estar dirigidos frente a una proteína de superficie de 50 Kd. Se ob­servan en pacientes con HAI tipo 1. Estos anticuer­pos también se detectan en pacientes con colangitis esclerosante primaria y en la enfermedad inflamatoria intestinal, por lo que debe realizarse el diagnóstico di­ferencial con ellas.

Anticuerpos frente al receptor de la asialoglicoproteína (ASGP-R)Están dirigidos contra una glicoproteína transmem­brana de la superficie del hepatocito y probablemente tengan importancia pronóstica. Se encuentran hasta en 1/3 de los niños con HAI y pueden coexistir con ANA, SMA y LKM1. Su presencia se correlaciona con la actividad histológica y su desaparición con la res­puesta al tratamiento. Su persistencia se ha asociado con probable recaída tras retirar los corticoides. No son específicos de la enfermedad y pueden estar pre­sentes en hepatitis virales, hepatitis inducidas por dro­gas y en colangitis esclerosante primaria.

Los anticuerpos ANA, SMA y LKM1 son práctica­mente excluyentes entre sí; en los casos excepcionales en que están presentes simultáneamente el niño debe clasificarse como HAI tipo 2.^{1-6, 31-34}

Hallazgos histológicos

Si bien los cambios histológicos de un niño con HAI no son patognomónicos, la biopsia hepática es uno de los pilares en su diagnóstico. Permite caracterizar el compro­miso hepático, evaluar el grado de daño del mismo y a la vez descartar otras etiologías. En el diagnóstico histológico es importante el tamaño de la muestra. En general, cuando se trata de una enfermedad difusa se ha planteado que la muestra debe medir 1,5 cm de largo, incluyendo al menos 6 espacios porta. Estudios en adultos con hepatitis cróni­ca han dado cuenta de que muestras pequeñas hacen un sub-diagnóstico del daño hepático, recomendando que la muestra mida 2 cm y contenga 6-8 espacios porta.^{5, 35, 37-39}

El compromiso histológico de la HAI se caracteriza por un infiltrado de linfocitos, células plasmáticas y eo­sinófilos a nivel del espacio porta, con difusión hacia el lóbulo hepático (zona 2 y 3), infiltración de los hepato­citos de la periferia y erosión de la placa limitante, que es lo que se ha llamado hepatitis de interfase. También se ha descrito como frecuente el hallazgo de emperipolesis, que es la presencia de linfocitos o células plasmáticas intactas dentro de un hepatocito. Por la destrucción y muerte de hepatocitos se observa colapso del tejido conectivo. La regeneración hepática da origen a la formación de rose­tas (hepatocitos rodeando un canalículo biliar en el área periportal). La severidad de la hepatitis de interfase es si­milar en la HAI tipo 1 y 2, sin embargo, la cirrosis es más frecuente en la tipo 1. La presencia de pocas células plasmáticas no descarta la enfermedad.^{5, 40, 41}

Cuando la HAI se presenta como insuficiencia hepá­tica aguda, el hallazgo más característico es el compro­miso necroinflamatorio centrolobular. Sin embargo, no hay consenso en los hallazgos histológicos de esta forma clínica grave de la enfermedad.

El diagnóstico diferencial histológico con daño hepá­tico por drogas puede ser difícil; en ambos casos se puede observar hepatitis de interfase, emperipolesis y formación de rosetas, pero son más severos en HAI; al igual que infiltrado de eosinófilos en áreas portales e intra-acinar. Los linfocitos intra-acinar y el daño colestásico son más frecuentes en el daño hepático por drogas. En HAI se encuentra más necrosis focal, confluente y fibrosis que en la causa tóxica. La otra patología autoinmune con la que se plantea diagnóstico diferencial, especialmente en las etapas iniciales, es con la colangitis esclerosante.^{39, 42, 43}

Para objetivar el grado de actividad histológica necroin­flamatoria y fibrosis se usa, al igual que en otras hepatitis crónicas, la clasificación de Ishak. Este índice de actividad va de 0-18 evaluando el grado de hepatitis de interfase, ne­crosis confluente, inflamación focal e inflamación portal, evaluándose además el grado de fibrosis en una escala de 0-6. Este índice también permite objetivar la evolución his­tológica y la respuesta a tratamiento (Figuras 1, 2 y 3).^44-46

Figura 1.

Hematoxilina y Eosina 100X. Espacio porta con hepatitis de interfase linfoplasmocitaria mode­rada a marcada. Cortesía de los Doctores Marcelo Fabián Amante y Gabriel Casas, Servicio de Anatomía Patológica del Hospital Alemán, Buenos Aires.

Figura 2.

Hematoxilina y Eosina 400X. Sector de interfase con inflamación linfoplasmocitaria y necrosis de hepatocitos con cambios degenerativos asociados y esteatosis focal. Cortesía de los Dres Marcelo Fabián Amante y Gabriel Casas, Servicio de Anatomía Patológica del Hospital Alemán, Buenos Aires.

Figura 3.

Tricrómico 25 X. La tinción de tricrómico destaca la presencia de puentes fibrosos portoportales. Coexiste infiltrado inflamatorio mononuclear en los tractos fibrosos y espacio porta remanentes. Cortesía de los Dres Marcelo Fabián Amante y Gabriel Casas, Servicio de Anatomía Patológica del Hospital Alemán, Buenos Aires.

Diagnóstico diferencial

En la edad pediátrica debemos descartar además de las hepatitis crónicas virales B o C, la colangitis esclerosante autoinmune, la hepatitis tóxica y la enfermedad de Wil­son. La colangitis esclerosante autoinmune comparte el mismo perfil serológico de la HAI tipo 1, pero la primera presenta lesiones de la vía biliar típicas en la colangiogra­fía, lo que permite su identificación.

Hasta el 50% de los pacientes con hepatitis B y C pre­sentan anticuerpos ANA y/o SMA positivos, aunque por lo general en títulos bajos, y hasta un 10% de los pacientes con hepatitis C crónica tienen anticuerpos anti-LKM-1. En estos pacientes, la histología también puede ser similar, pero el gra­do de inflamación generalmente es menor. La detección de los marcadores virales típicos permite hacer el diagnóstico.

En la enfermedad de Wilson también pueden estar presentes los anticuerpos ANA, y a veces los SMA, en asociación con IgG alta e histología hepática inflamato­ria, lo que puede hacer difícil el diagnóstico diferencial con la HAI tipo 1. Los niveles de cobre urinarios, en sue­ro y en el tejido hepático, y la presencia de los anillos de Kayser-Fleischer en el examen oftalmológico con lámpara de hendidura, nos orientan hacia dicho diagnóstico.

En pacientes con presentación aguda, deben además excluirse otras causas virales: hepatitis A y E, citomega­lovirus, virus de Epstein-Barr, herpes simple, parvovirus B19 y adenovirus.^{1-6, 32-35, 46}

Tratamiento convencional

El objetivo del tratamiento de la HAI es controlar el proceso inflamatorio del parénquima hepático, con la admi­nistración de inmunosupresores. Esta terapia debe iniciarse precozmente, teniendo en cuenta que la rapidez y el grado de respuesta dependen de la severidad de la enfermedad.

El primer esquema terapéutico implementado fue la asociación de prednisona y azatioprina. La prednisona es indicada inicialmente a 2 mg/kg/día (dosis máxima: 40 a 60 mg/d) y la azatioprina a 1,5-2 mg/Kg/día. La dosis de prednisona se reduce gradualmente, siguiendo el des­censo de las transaminasas (respuesta terapéutica), con la intención de indicar al paciente la menor dosis capaz de mantener la remisión bioquímica de la enfermedad. La mayoría de los pacientes obtendrán una franca reducción del nivel de transaminasas durante los primeros 2 meses de tratamiento. En algunos casos, la normalización de las mismas será evidente en varios meses más.^{1-6, 32-36, 46-48}

Los efectos adversos relacionados con la administra­ción prolongada de prednisona son: obesidad, hábito cushingoide, estrías cutáneas, hipertricosis, osteopenia/ osteoporosis, diabetes, cataratas, hipertensión arterial, etc. Los vinculados con la administración de azatiopri­na, aunque infrecuentes, incluyen: colestasis, enfermedad venooclusiva, pancreatitis, toxicidad de médula ósea, etc.

La suspensión del tratamiento inmunosupresor luego de obtenida la remisión y mantenida durante varios años, es un hecho deseable, sin embargo, existen solo reportes anecdóticos. Se menciona una posible discontinuación de la terapia en el 20% de los casos de la HAI tipo 1 pero en ningún niño con la HAI tipo 2.^{13, 33-37, 46-48}

Tratamiento de pacientes no respondedores

Alrededor del 20% de los pacientes con HAI no respon­den al tratamiento convencional y cerca de un 40% de los res­pondedores presentan episodios frecuentes de recidivas que re­quieren un tratamiento alternativo para impedir la progresión de la enfermedad a falla hepática y necesidad de trasplante.

Las alternativas terapéuticas de los casos no responde­dores actualmente se basan en drogas inmunosupresoras utilizadas en el post-trasplante para evitar el rechazo celu­lar como el micofenolato mofetil (MMF), inhibidores de la calcineurina y la rapamicina.⁴⁵

El MMF es un inhibidor de la síntesis de purinas, con­siguiendo su efecto inmunosupresor por la disminución en la producción de linfocitos B y T. Se emplea en dosis de 20 mg/kg dos veces al día en aquellos pacientes no respon­dedores o bien aquellos que no toleran la azatioprina. Los efectos secundarios más comúnmente observados son leu­copenia o neutropenia, que a menudo llevan a la necesaria reducción de la dosis o a la suspensión de la medicación. Existen varios reportes de casos sobre el uso del MMF en pacientes refractarios, destacando una serie de 26 pacien­tes no respondedores al tratamiento clásico, tratados con MMF, seguidos por 5 años, de los cuales el 70% respondió a esta alternativa y manteniéndose con transaminasas nor­males durante el período de seguimiento.^47-49

Si existe intolerancia al MMF o persiste la falta de respuesta, se debe considerar el uso de inhibidores de la calcineurina, tacrolimus o ciclosporina. Éstos deben ser usados con precaución y dosando los niveles en sangre por su potencial toxicidad. Los inhibidores de la calci­neurina actúan inhibiendo la expresión del receptor de interleuquina 2 y la expansión de los linfocitos T CD4.

La ciclosporina es un inmunosupresor potente que se ha utilizado efectivamente tanto en niños como en adul­tos con HAI. En la edad pediátrica se ha demostrado que puede inducir remisión en HAI tipos 1 y 2 al adminis­trarse como tratamiento inicial. Se ha utilizado durante un período de 6 meses, destinado al control del proceso inflamatorio, continuando posteriormente con dosis ba­jas de prednisona y azatioprina. Se documentó respuesta sostenida en más del 95% de los pacientes con efectos adversos leves y tansitorios.^{1, 33, 50-53}

La rapamicina, un macrólido que inhibe la repuesta a la interleuquina 2 y de esta forma la activación de los linfocitos T y B, también ha sido propuesta para tratamiento de casos de HAI refractaria, aunque la experiencia es limitada.^{52, 54}

Entre las alternativas más recientemente propuestas se encuentra el rituximab. Se trata de un anticuerpo monoclo­nal quimérico, murino y humano, obtenido por ingeniería genética, que se une específicamente al antígeno CD20, expresado en linfocitos pre-B y B maduros, causando su muerte por apoptosis. El rituximab fue inicialmente aproba­do para el tratamiento del linfoma no-Hodgkin y la artritis reumatoidea. Aunque la HAI es considerada una enferme­dad autoimmune mediada por células T, las células B han demostrado jugar un rol importante en varias enfermedades autoinmmunes debido a la producción de autoanticuerpos, o como células presentadoras de antígenos, y por la secreción de citoquinas (IL- 2, IF, IL-6). Debido al elevado nivel de IgG y los altos títulos de anticuerpos presentes en HAI, se cree que el rituximab tiene un rol en su tratamiento. Existen algunos trabajos recientemente publicados que demuestran su eficacia en el tratamiento de casos refractarios de HAI con buena tolerancia y un bajo perfil de toxicidad.^{52, 55-58}

El trasplante hepático está indicado en aquellos casos de HAI que se presentan como falla hepática fulminante o bien en los casos en que la enfermedad progresa a insuficiencia he­pática terminal a pesar del tratamiento instituido (10-20%), o por abandono del mismo. Luego del trasplante, la tasa de recurrencia de la HAI es cercana al 20%. El diagnóstico de recurrencia se basa en anormalidades bioquímicas, presencia de autoanticuerpos e histología característica. Puede ocurrir varios años post-trasplante; es por ello que se aconseja man­tener una dosis de corticoides constante. Debido a la alta tasa de recurrencia y a la intensa inmunosupresión requerida en el post-trasplante en esta situación, es que se deben hacer los mayores esfuerzos para realizar un diagnóstico y tratamiento temprano de la enfermedad con el objeto de evitar, en la ma­yoría de los casos, la progresión de la misma y la necesidad de trasplante.^{1-6, 32-37, 59}

Agradecimientos. Agradecemos la participación en la revisión bibliográfica de los Doctores Gustavo Boldrini (Ar­gentina), Graciela Caballero (Uruguay), Cristina Galoppo (Argentina) y Violeta Sereno (Uruguay).