Profilaxis con ciprofloxacina en peritonitis bacteriana espontánea

Profilaxis con ciprofloxacina en peritonitis bacteriana espontánea

La profilaxis antibiótica a largo plazo ha demostrado disminuir su prevalencia y la mortalidad asociada.Autor: Dres. Terg R, Fassio E, Abecasis R y colaboradores Journal of Hepatology 48(5):774-779, May 2008

La peritonitis bacteriana espontánea (PBE) se presenta con una frecuencia de entre 10% y 25% en los pacientes internados con cirrosis y ascitis. El tratamiento de esta enfermedad ha progresado con la administración de ciprofloxacina y la expansión del volumen, lo que logró disminuir la aparición de insuficiencia renal y la mortalidad en esta población. No obstante, estos hallazgos deben confirmarse con más estudios aleatorizados y controlados. Como el riesgo de recidiva de PBE es del 32% al 70% en 1 año, se recomienda la administración de quinolonas como profilaxis secundaria. Por otra parte, en varios estudios se ha señalado que la profilaxis antibiótica a corto plazo en los pacientes con ascitis y hemorragia digestiva disminuiría la frecuencia de infección y mejoraría la supervivencia, incluso reduciría las tasas de nuevos episodios de sangrado. Respecto de la profilaxis primaria en los pacientes con cirrosis y ascitis con baja concentración proteica, los resultados de diversos estudios resultan discutibles.

El objetivo de los autores de este trabajo fue evaluar la eficacia de la administración de ciprofloxacina a largo plazo como profilaxis primaria en pacientes con bajo riesgo de presentar PBE (de acuerdo con los niveles de bilirrubina y el recuento de plaquetas).

Material y métodos

Se evaluaron 182 pacientes con cirrosis y ascitis en 2 hospitales de la ciudad de Buenos Aires para ser incluidos en un estudio multicéntrico, aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo.

La cirrosis se diagnosticó con base en criterios clínicos, bioquímicos, ecográficos e histológicos.

Los criterios de inclusión abarcaron edad entre 18 y 80 años, concentración de proteínas en el líquido ascítico < 1.5 g/dl y capacidad de firmar el consentimiento informado; en tanto que los criterios de exclusión fueron el antecedente de haber presentado algún episodio de PBE, haber recibido antibióticos en los 30 días previos, embarazo, hemorragia digestiva activa, encefalopatía grado 2 o más avanzada, diagnóstico de hepatocarcinoma y otras neoplasias, alergia a las quinolonas, creatinina sérica > 3 mg/dl, bilirrubina > 3.2 mg/dl, recuento de plaquetas < 98 000/mm³ e infección bacteriana activa en el momento de la selección.

Finalmente, fueron incluidos 100 pacientes asignados a tratamiento con placebo y ciprofloxacina en dosis de 500 mg/día, que fueron seguidos durante 1 año.

Al inicio del trabajo se realizaron examen físico y análisis para evaluar las funciones hepática y renal, el recuento de glóbulos rojos, blancos y plaquetas y el tiempo de protrombina. Estos estudios se repitieron cada 2 meses a lo largo del período de seguimiento, además de efectuarse una evaluación clínica mensual para detectar la aparición de complicaciones. También se les explicó a los pacientes las pautas de alarma, como dolor abdominal y fiebre, entre otras. En caso de requerir internación, se realizó paracentesis con fines de diagnóstico y se continuó con el tratamiento previo, salvo indicación de otro esquema antibiótico.

La medicación evaluada en el estudio se suspendió en caso de PBE (ya que éste fue el punto de valoración final) o de presentarse hemorragia digestiva o encefalopatía; si la interrupción demoraba más de 2 semanas, el paciente era retirado del estudio.

La PBE se definió ante un recuento de células polimorfonucleares > 250/mm³ de líquido ascítico, independientemente del resultado de los cultivos de éste.

El protocolo fue aprobado por los comités de ética de los hospitales Bonorino Udaondo y Alejandro Posadas.

Resultados

Los pacientes fueron seleccionados entre marzo de 2000 y diciembre de 2005. El período de seguimiento fue de 7.6 ± 4.5 meses en el caso del grupo tratado con placebo y de 7.8 ± 4.6 meses en el grupo que recibió ciprofloxacina (p = NS). Se realizó un análisis por intención de tratar. No se observaron diferencias a nivel bioquímico o de edad entre ambos grupos.

Siete de 50 pacientes (14%) del grupo placebo y 2 de 50 sujetos (4%) tratados con ciprofloxacina presentaron PBE; sin embargo, la diferencia no fue estadísticamente significativa (p = NS). Estos casos fueron tratados con ceftriaxona o ciprofloxacina, ambas por vía intravenosa, alcanzándose una tasa resolución de la infección del 90%. De éstos, 1 paciente del grupo placebo y 4 del grupo de ciprofloxacina recibieron albúmina por vía intravenosa además de los antibióticos.

Se halló probabilidad del 80% en el grupo de ciprofloxacina, frente a 55% del grupo control (p = 0.05), de no presentar infecciones bacterianas, con una reducción del riesgo absoluto del 18% (intervalo de confianza [IC]: 2-36%), una disminución del riesgo relativo del 54% (IC: 3-78%) y número necesario de pacientes a tratar de 5 (IC: 3-48%). Las infecciones más frecuentes fueron la PBE y las del árbol urinario.

Once pacientes tuvieron cultivos positivos: 5 en líquido ascítico y 6 en orina. En el grupo tratado con ciprofloxacina, 2 casos se debieron a Escherichia coliresistente a ciprofloxacina, que tuvieron buena respuesta al tratamiento con ceftriaxona por vía intravenosa.

La probabilidad de supervivencia fue significativamente inferior en el grupo placebo frente al grupo que recibió ciprofloxacina (p < 0.04). A lo largo del estudio fallecieron 14 pacientes en el grupo placebo y 6 en el de ciprofloxacina. La reducción del riesgo absoluto fue del 17% (IC: 1-33%), la del riesgo relativo del 59% (IC: 0-83%) y el número necesario de pacientes a tratar, de 6 (IC: 3-76%). Las causas principales de muerte fueron hemorragia digestiva y PBE.

Se presentaron complicaciones en 42 pacientes durante el período de seguimiento, en 24 sujetos del grupo placebo (48%) y en 18 del grupo que recibió ciprofloxacina (36%). Las complicaciones aparecidas, en orden de frecuencia, fueron insuficiencia renal (16 pacientes), encefalopatía (15) y hemorragia digestiva (11). La frecuencia de aparición de complicaciones al año fue similar para ambos grupos (p = NS).

A lo largo del período de seguimiento se perdieron 5 pacientes en el grupo de ciprofloxacina y 4 en el grupo placebo. Un sujeto del primer grupo fue sometido a trasplante hepático a los 6 meses de iniciado el estudio y otro fue retirado luego de recibir el diagnóstico de VIH y la indicación de profilaxis antibiótica a largo plazo para infecciones oportunistas (trimetoprima-sulfametoxazol).

Discusión

Según los autores, los resultados del presente estudio apoyan la eficacia de la profilaxis primaria con ciprofloxacina en los pacientes con cirrosis y baja concentración de proteínas en el líquido ascítico. También señalan un descenso en las tasas de mortalidad (criterio de valoración no evaluado en estudios previos) y una tendencia a la disminución en el número de episodios de PBE. Esta última no alcanzó valores de significación estadística, según los investigadores, por la escasa cantidad de casos registrados durante el período de seguimiento.

En un ensayo previo, Novella y colaboradores utilizaron como grupo control (en lugar de placebo) pacientes seguidos a largo plazo tratados con norfloxacina como profilaxis sólo durante las internaciones, y hallaron que la frecuencia de PBE en ambos grupos fue similar; no obstante, al analizar los casos de PBE adquirida en la comunidad, la frecuencia fue significativamente menor en los pacientes que recibieron norfloxacina en forma diaria (1.8% frente a 16.9%). La crítica principal a este estudio fue respecto del grupo control utilizado.

Por otro lado, Grangé y colaboradores informaron 13 episodios de infecciones (13%) en un grupo tratado con norfloxacina seguido sólo por 6 meses, sin alcanzar diferencias estadísticamente significativas. Sin embargo, éstas se verificaron (p < 0.03) en cuanto a la aparición de infecciones graves, como PBE o bacteriemia, entre el grupo tratado con placebo y el que recibió norfloxacina (17% y 2%, respectivamente), así como respecto de las infecciones por bacterias gramnegativas (p < 0.01). Las tasas de mortalidad fueron similares en ambos grupos. Según los autores, estos resultados son coincidentes con los del presente trabajo, aunque las diferencias respecto de las tasas de mortalidad podrían deberse al período más prolongado de seguimiento.

En un estudio multicéntrico reciente, Fernández y colaboradores señalaron un descenso significativo de la probabilidad de presentar PBE y síndrome hepatorrenal asociado con la profilaxis con norfloxacina en los pacientes con cirrosis y baja concentración de proteínas en el líquido ascítico, insuficiencia renal o enfermedad hepática avanzada.

En cuanto a la aparición de resistencia a quinolonas con la profilaxis prolongada, en este trabajo, en ambas infecciones por E. coli, esta bacteria fue resistente a la ciprofloxacina pero sensible a las cefalosporinas. La información disponible respecto de la aparición de resistencia bacteriana con profilaxis antibiótica prolongada es discutible, al igual que la referida al aumento de las infecciones por bacterias grampositivas.

Según señalan los investigadores, el mayor riesgo de presentar PBE se relacionaría con la baja concentración de proteínas en el líquido ascítico. Si bien en otros trabajos se describió la importancia de factores como el recuento de plaquetas < 98 000 mm³ y el nivel de bilirrubina > 3.2 mg/dl, no se hallaron diferencias significativas en relación con estos valores en el presente trabajo, aunque sí respecto de la concentración proteica del líquido ascítico, dado que el nivel promedio de los pacientes incluidos fue de 0.88 g/dl.

Los mecanismos postulados en la aparición de PBE incluyen, principalmente, la translocación bacteriana, la producción de endotoxinas, citoquinas y óxido nítrico y las alteraciones hemodinámicas. De acuerdo con diversos estudios, estas últimas parecen mejorar con la administración de norfloxacina en los pacientes con cirrosis.

Los autores atribuyen el descenso de la mortalidad, hallado en el presente trabajo, a la disminución de la translocación bacteriana por efecto de la ciprofloxacina, con la consiguiente atenuación de las alteraciones hemodinámicas y del riesgo de sangrado y encefalopatía. Así, concluyen que la profilaxis con ciprofloxacina en pacientes con cirrosis y baja concentración de proteínas en el líquido ascítico reduce el riesgo de infecciones graves y mejora las tasas de supervivencia, por lo que el riesgo de presentar resistencia bacteriana no supera los beneficios derivados de esta conducta.

Colestasis y embarazo

Colestasis y embarazo

La colestasis gravídica es una entidad claramente definida, que ocurre exclusivamente durante el embarazo y que presenta una incidencia del 1% en los embarazos de Europa occidental.Autor: Dr. Federico Tanno - Dr. Julio Vorobioff Hepagastro.org

Los trastornos hepáticos que pueden observarse durante la gestación pueden enfocarse desde una óptica pragmática de la siguiente forma: a) hepatopatías propias del embarazo, son aquellas que se presentan exclusivamente durante la gestación (ej: hiperemesis gravídica, colestasis gravídica, lesiones hepáticas asociadas a pre-eclampsia/eclampsia, HELLP, esteatosis masiva aguda), b) mujeres con hepatopatía pre-existente que se embarazan (en las que el cuadro potencialmente observable refleja  el impacto del embarazo en pacientes con hepatitis crónicas, sean esta virales o autoinmunes, cirrosis hepática con hipertensión portal o tumores hepáticos) y c) hepatopatías coincidentes con el embarazo (en las que es posible observar el impacto del desarrollo de una hepatitis viral aguda o hepatotoxicidad por drogas en una mujer embarazada, con hígado previamente normal.

Dentro del primer grupo, la entidad más representativa es la colestasis gravídica (CG).

La colestasis gravídica es una entidad claramente definida, que ocurre exclusivamente durante el embarazo y que presenta una incidencia del 1% en los embarazos de Europa occidental (1). En la República Argentina, no existen estadísticas al respecto. Su cuadro clínico se caracteriza por presentar signos de colestasis, particularmente prurito, durante el segundo y/o tercer trimestre del embarazo. Es una entidad esencialmente benigna para la madre pero no para el feto. La posibilidad de parto prematuro y muerte fetal intrauterina, implican una tasa de mortalidad perinatal cercana al 10% y una incidencia de partos de pre-término en el 30 % de los casos (2).

La prevalencia de la colestasis gravídica varía con la localización geográfica y la raza del paciente. Es muy frecuente en  la península Escandinava (Suecia y Noruega), en Chile (20), en Bolivia y en descendientes de araucanos. También se ha observado una mayor incidencia en embarazos múltiples, circunstancia que avalaría un rol hormonal en su patogenia.

Fisiopatología

La etiología de la colestasis gravídica es desconocida. Resultados de estudios clínicos y epidemiológicos sugieren la concurrencia de factores hormonales, genéticos y ambientales.

Los factores genéticos explicarían los casos familiares y la mayor incidencia en ciertos grupos étnicos.

En cuanto a los factores hormonales, hay una clara asociación con los estrógenos, pero el mecanismo exacto no está identificado. Existirían anormalidades determinadas por errores genéticos, que llevarían a una disfunción en el metabolismo de estas hormonas. Algunos estudios, de carácter experimental, han demostrado que los estrógenos inducen colestasis en mujeres no embarazadas con antecedentes de colestasis gravídica.

El metabolismo de la progesterona también ha estado involucrado en la fisiopatología ya que se han encontrado metabolitos de esta hormona anormalmente elevados en pacientes con colestasis gravídica (19). Otros estudios han demostrado que la administración de progesterona prescripta para el riesgo de parto prematuro pudiera haber actuado como desencadenante de colestasis gravídica en mujeres predispuestas.

Respecto de los factores ambientales, la colestasis gravídica recurre en el 45-75% de las pacientes multíparas y, además, se ha observado demostrado una variabilidad estacional en la incidencia (mayor en invierno). Finalmente, durante los últimos años, se ha verificado una disminución en la incidencia en Chile y Suecia (22).

Recientemente se ha descripto que pacientes con colestasis gravídica presentan una mayor permeabilidad intestinal y esto incrementaría la absorción de endotoxinas bacterianas, con la consecuente exposición hepática y además, aumentaría la circulación enterohepática de metabolitos de hormonas sexuales y sales biliares. (3,21)

La causa de muerte súbita en los fetos de embarazadas que padecen colestasis gravídica es desconocida. Estudios morfológicos placentarios de estos casos han demostrado hiperplasia sincitial y citotrofoblástica. Se ha observado que niveles elevados de ácidos biliares producirían vasoconstricción placentaria y por ende hipoxia fetal. También se ha sugerido que el acido ursodesoxicólico pudiera revertir este efecto.

Clínica

El síntoma principal es el prurito, sin erupción o lesiones cutáneas espontáneas. Este aparece habitualmente durante el tercer trimestre aunque se han descrito casos en el primer trimestre. El prurito comienza siendo localizado en palmas y plantas pudiendo extenderse luego a todo el cuerpo; es más severo a la noche, pudiendo traer aparejado trastornos del sueño. Habitualmente desaparece unas horas después del parto. El examen físico no muestra alteraciones, excepto las lesiones cutáneas por rascado. Un signo de jerarquía es la ictericia, que puede presentarse en hasta un 10 % de los casos. Aparece posteriormente al prurito y tarda algunas semanas en desaparecer tras el parto. El dolor abdominal y la encefalopatía porto-sistémica son excepcionales.

Laboratorio

Las pruebas de función hepática son esenciales para confirmar el diagnóstico. El incremento de transaminasas (ALT/AST) y/o de sales biliares séricas son generalmente de suficiente peso para hacerlo. Tanto la ALAT como la ASAT pueden estar elevadas 4 o 5 veces el valor normal. La fosfatasa alcalina (FA) está elevada, pero a expensas de la isoenzima placentaria, por lo que no es de utilidad para el diagnóstico. La gamma-glutamiltranspeptidasa (GGT) es típicamente normal o levemente aumentada. La bilirrubina total es habitualmente normal pero puede elevarse con la severidad de la colestasis aunque raramente por encima de 5mg/dL. Cuando sobrepasa estos valores es conveniente descartar infecciones concomitantes. La concentración de ácidos biliares en plasma está típicamente elevada y es el marcador más temprano, inclusive en período asintomático. En dos estudios prospectivos se observó que en pacientes con más de 40 mMol/L de ácidos biliares se presentaron mayores complicaciones fetales que en aquellas con concentraciones plasmáticas menores, siendo esta diferencia significativa. En consecuencia, una cifra plasmática de ácidos biliares >40 mMol/L define a las pacientes de alto riesgo (4,5). Los tiempos de coagulación también pueden estar prolongados por déficit de factores K dependientes y justificar la mayor susceptibilidad a la hemorragia post-parto. Siempre es necesario solicitar serología viral y serología inmunológica para descartar hepatopatías agudas, especialmente en los casos en que las transaminasas están muy elevadas. Cabe destacar que todos estos parámetros humorales son normales en la mujer embarazada sana, salvo la mencionada fosfatasa alcalina.

Diagnóstico por imágenes

La ultrasonografía no es de utilidad para el diagnóstico de la colestasis gravídica. Sí lo es para descartar la presencia de litiasis y medir la vía biliar. La colestasis gravídica se asocia a litiasis vesicular (cálculos de colesterol). Las primíparas con colestasis gravídica presentan un riesgo 2,7 superior de presentar colédoco-litiasis que las embarazadas sin colestasis gravídica (6).

Tratamiento

Los objetivos primordiales del tratamiento son: aliviar el prurito y prevenir las complicaciones fetales.

Antihistamínicos: pueden aliviar el prurito aunque generalmente no son efectivos.

Dexametasona: inicialmente utilizada para aliviar el prurito. Sus beneficios no pudieron ser demostrados en estudios controlados (7, 8).

Acido ursodesoxicólico (UDCA): es un acido biliar que ha sido ampliamente estudiado en la colestasis gravídica. En varios estudios abiertos se ha demostrado mejoría clínica y bioquímica con esta medicación. La dosis recomendada es de 15 mg/Kg/día. El mecanismo de acción es desconocido (9-12).

Colestiramina: es una resina que actúa a nivel intestinal fijando ácidos biliares, que son excretados por materia fecal. De esta manera se logra la extracción parcial de ácidos biliares de la circulación enterohepática evitando su absorción. La dosis es de 8 a 16 gr/día. Se considera de segunda línea, si es que persisten los síntomas a pesar del UDCA.

Pronóstico
El pronóstico materno es bueno aunque puede recurrir en embarazos posteriores. El follow-up alejado de estas pacientes debe ser evaluado ya que en embarazadas con antecedentes de colestasis gravídica se ha observado subsiguiente desarrollo de cirrosis y otras enfermedades biliares (13).

La colestasis gravídica implica riesgos para el feto. Hecho el diagnóstico se lo debe considerar como embarazo de alto riesgo. La complicación principal es la amenaza de parto prematuro debido al aumento de contractilidad uterina que tienen estos pacientes (14). Otra complicación temida es la muerte fetal súbita. El bienestar del feto se puede controlar mediante el monitoreo electrónico fetal y el doppler de las arterias fetales. Si la situación hace peligrar el bienestar fetal es necesario inducir el parto, independientemente de la edad gestacional. Cada caso es único, siendo necesaria la evaluación con el equipo perinatológico, según la infraestructura y recursos humanos de que se dispongan. Se ha descrito mayor incidencia de marcadores clínicos de asfixia intrauterina, tal como el teñido del líquido amniótico con meconio (25-45%) y el distress fetal (12-22%) (15,16).

Finalización del embarazo
Se debe controlar a la paciente con laboratorios semanales, valorando el perfil hepático y la respuesta al tratamiento. El parto es el tratamiento definitivo, pero no estaría indicado finalizar el embarazo antes de las 37 semanas a menos que las pruebas de valoración fetal indicasen alteración del mismo. La valoración fetal semanal con monitoreo cardiográfico desde la semana 34 hasta la inducción del parto en la semana 38 en los casos leves y en la semana 36 en casos severos conduce a una ligera reducción (no significativa) de la mortalidad perinatal comparada con controles (17).

Un estudio sueco propone adoptar una conducta expectante en los casos leves y sólo hacer monitoreo cercano con eventual inducción del parto en los casos severos, entendiendo los mismos como aquellos con sales biliares mayores a 40 mMol/L (18). El trabajo de parto debe ser monitorizado electrónicamente para evaluar la condición fetal.

Insuficiencia hepática crónica agudizada

Insuficiencia hepática crónica agudizada

Acute-on-chronic liver failure

R. Bañaresa, MV. Catalinaa, C. Ripolla

a Secci??n de Hepatolog??a. Servicio de Medicina de Aparato Digestivo. Hospital General Universitario Gregorio Mara????n. Madrid. Espa??a.

La insuficiencia hepática crónica agudizada (IHCA) es una entidad de importancia creciente debido fundamentalmente a la incertidumbre de su pronóstico, así como al pobre resultado de las opciones de tratamiento actualmente disponibles. A pesar del interés suscitado por esta enfermedad, existen importantes lagunas en lo que respecta a su propia delimitación conceptual, al conocimiento preciso de su historia natural, a los mecanismos fisiopatológicos y a su valoración pronóstica y terapéutica.

DEFINICIÓN DE INSUFICIENCIA HEPÁTICA CRÓNICA AGUDIZADA

Con el término de IHCA se describe la situación clínica de aquellos pacientes que presentan un deterioro grave de la función hepática como respuesta a un factor precipitante diferente de la propia evolución natural de la enfermedad. Es importante delimitar esta entidad del deterioro progresivo de la enfermedad hepática, de la que básicamente se diferencia por el marco temporal en el que se desarrolla la IHCA (generalmente corto), por la existencia de un factor precipitante y, de manera fundamental, por el carácter potencialmente reversible de ésta. Además de estos aspectos, es importante destacar que las manifestaciones clínicas de la IHCA no solamente son dependientes de la propia afectación del hígado, sino también de los cambios inducidos en otros órganos, los llamados «órganos diana», fundamentalmente el equilibrio circulatorio, el cerebro y el riñón.

Se ha propuesto una definición operativa de la IHCA1, que queda establecida como la aparición de deterioro agudo de la función hepática de instauración rápida (2-4 semanas), generalmente asociado a un acontecimiento precipitante y con marcado deterioro del estado clínico en forma de ictericia, encefalopatía, deterioro de la función renal y puntuación elevada en los sistemas que evalúan la afectación multiorgánica (SOFA/APACHE). Esta definición tiene la virtud de indicar la presencia de un marco cronológico definido, el carácter no espontáneo de la enfermedad y el deterioro multiorgánico acompañante.

FACTORES DESENCADENANTES Y MECANISMOS PATOGÉNICOS

Los factores desencadenantes de la IHCA se pueden agrupar genéricamente en 2 grandes grupos: a) los que afectan de manera directa al hígado (tóxicos directos), y b) aquellos en los cuales la afección del hígado es secundaria a un acontecimiento no hepático. Entre los primeros cabe destacar la hepatitis viral sobreañadida, la ingesta de fármacos u otras sustancias hepatotóxicas y, fundamentalmente, el consumo excesivo de alcohol. La hemorragia por varices y la infección bacteriana grave (neumonía, peritonitis bacteriana espontánea, etc.) son responsables de la mayor parte de los casos asociados al segundo tipo de factores.

Desde el punto de vista fisiopatológico, las características más llamativas de la IHCA afectan al equilibrio circulatorio y a la homeostasis tanto renal como cerebral.

Los pacientes con IHCA presentan un agravamiento notable de las alteraciones circulatorias presentes en la cirrosis hepática. Por ejemplo, los enfermos con hepatitis aguda alcohólica grave presentan un mayor grado de circulación hiperdinámica (evidenciado por un incremento del gasto cardíaco y una reducción de la resistencia vascular sistémica) y un mayor grado de hipertensión portal que los pacientes cirróticos alcohólicos sin hepatitis alcohólica o que aquéllos con cirrosis terminal por el virus de la hepatitis C2. Los mecanismos responsables de este proceso no están claramente determinados; sin embargo, en un estudio reciente efectuado en enfermos con hepatitis aguda alcohólica grave3, el bloqueo de la actividad del factor de necrosis tumoral alfa tras la administración de infliximab produjo un notable descenso tanto de la presión portal como del grado de circulación hiperdinámica.

La influencia de la respuesta inflamatoria sistémica presente en la IHCA también puede apreciarse en los efectos sobre la función cerebral4.

En pacientes cirróticos, el efecto que una solución oral similar a la sangre en el contenido de aminoácidos tuvo sobre los tests psicométricos de detección de encefalopatía mínima fue notablemente distinto en presencia de infección bacteriana, a pesar de que los incrementos de la concentración plasmática de amonio fueron similares. Llamativamente, las cifras de diversas citocinas eran superiores en los pacientes infectados. Estos datos revelan cómo la presencia de mediadores inflamatorios es capaz de modificar el efecto patogénico que sobre el cerebro ejerce la sobrecarga de amoníaco. Los mecanismos íntimos de estos cambios no se conocen con precisión; se han planteado la existencia de un efecto directamente mediado por citocinas, la existencia de un grado elevado de estrés nitrosativo con producción de edema astrocitario e incluso la inducción de un incremento de la presión intracraneal, de manera similar a lo que ocurre en el fracaso hepático fulminante5.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

Las manifestaciones clínicas de la IHCA dependen tanto de la afectación del hígado como de la alteración de los órganos diana. El marcador clínico fundamental es la presencia de ictericia, siendo frecuentes cifras de bilirrubina por encima de 20 mg/dl. La presencia de coagulopatía con alteración grave de los parámetros de la coagulación es habitual. La presencia de encefalopatía, de síndrome hepatorrenal o de ambos es un elemento casi indispensable para el diagnóstico de esta entidad1.

De especial importancia es el reconocimiento y tratamiento del factor desencadenante.

EVALUACIÓN DEL PRONÓSTICO

Existe escasa información acerca de los marcadores pronósticos de la IHCA. Los procedimientos habitualmente utilizados con esta finalidad no se han validado en esta población de pacientes. La clasificación de Child-Pugh presenta claras limitaciones dada la presencia de un efecto «techo» de la cifra de bilirrubina, de tal manera que el significado pronóstico de un valor de 4 mg/dl es idéntico al de 40 mg/dl. Por otra parte, el sistema de puntuación de la Clínica Mayo (MELD), que tiene la virtud de incorporar coeficientes específicos procedentes de un modelo matemático para cada variable pronóstica y carece de efecto «techo», se desarrolló con muy pocos pacientes con valores similares a los habitualmente obtenidos en esta situación, por lo que su aplicabilidad en esta situación está por determinar. Por último los sistemas de valoración del fallo multiorgánico (SOFA/APACHE), si bien incorporan de manera adecuada la afectación multiorgánica, ponderan de manera poco específica el trastorno hepático. Por tanto, es preciso desarrollar herramientas más precisas que permitan establecer no sólo un pronóstico, sino la posible asignación de opciones terapéuticas. En este sentido, en un estudio reciente2 se ha descrito el valor pronóstico del gradiente de presión venosa hepática en la hepatitis aguda alcohólica grave.

TRATAMIENTO Y POSIBLE PAPEL DE LOS PROCEDIMIENTOS DE SOPORTE ARTIFICIAL EN EL TRATAMIENTO DE LA IHCA

El tratamiento de la IHCA se ha basado tradicionalmente en el control de las manifestaciones no dependientes del hígado (p. ej., terlipresina más albúmina en el síndrome hepatorrenal) o, cuando es posible, en el tratamiento de los factores desencadenantes (p. ej., esteroides o nutrición enteral en la hepatitis aguda alcohólica). Sin embargo, no hay opciones encaminadas específicamente al tratamiento patogénico del proceso. Por otra parte, dado el carácter potencialmente reversible de la IHCA, parecería necesaria la posibilidad de disponer de mecanismos de «soporte hepático artificial» que proporcionasen un soporte transitorio o definitivo de la función hepática deteriorada. Un reciente metaanálisis6 señala la existencia de un incremento significativo de la supervivencia de los pacientes que recibieron tratamiento con esta modalidad terapéutica (riesgo relativo de 0,67; intervalo de confianza del 95%, 0,51-0,90). Sin embargo, el número global de pacientes incluidos en estos ensayos es inferior a 200, lo que limita claramente la validez de las conclusiones. Por otra parte, algunos de los dispositivos desarrollados son de extraordinaria complejidad y no están disponibles para su utilización en la práctica clínica. El más desarrollado hasta la fecha es el dispositivo MARS (Molecular Adsorbent Recirculating System), que se basa en un sistema de destoxificación que utiliza un equipo estándar de hemodiálisis o de hemofiltración, al que se adapta un circuito intermedio con albúmina humana a concentraciones del 10-20%, combinado con una membrana de alta selectividad, lo que permite la biotransformación selectiva tanto de productos tóxicos ligados a la albúmina como de sustancias hidrosolubles. El sistema MARS consta de 3 compartimientos o circuitos diferentes: circuito sanguíneo, circuito de albúmina y circuito de diálisis de bajo flujo (fig. 1). El circuito sanguíneo se conecta al paciente a través de un acceso venovenoso (catéter de doble luz) de forma que la sangre pasa a través de una membrana de diálisis de alto flujo a través de la cual se pone en contacto con la albúmina, en un circuito cerrado, produciéndose el intercambio de toxinas. La albúmina del circuito cerrado pasa a través de una membrana de diálisis convencional de bajo flujo (diaFLUX®), donde se dializa con un buffer de bicarbonato (que compone el llamado circuito de diálisis), y posteriormente por una columna de carbón activado y una segunda columna de resinas de intercambio aniónico donde se regenera. El paso progresivo de la albúmina por estas columnas permite eliminar las toxinas que se encuentran ligadas a sus receptores y así se consigue que su recirculación sea efectiva.

Diversos estudios han permitido evaluar el impacto del tratamiento con MARS en la fisiopatología de la IHCA. En un reciente estudio controlado7, el tratamiento con MARS demostró un efecto beneficioso sobre el grado de estrés oxidativo (evaluado por la concentración plasmática de malondialdehído) y la producción de óxido nítrico, sin efectos demostrables sobre la concentración plasmática de diversas citocinas. Por otra parte, en pacientes con hepatitis aguda alcohólica grave e hipertensión portal avanzada el tratamiento indujo un descenso significativo de la presión portal, una mejoría de la circulación hiperdinámica y una atenuación de los sistemas vasoactivos presores8. Así pues, existen bases racionales para considerar este dispositivo una alternativa prometedora en el tratamiento de la IHCA.

A pesar de los datos fisiopatológicos antes comentados, existe escasa información relacionada con la aplicabilidad clínica del MARS en la IHCA. Una de las fuentes disponibles para valorar este aspecto es la proporcionada por el registro MARS, patrocinado por la propia compañía fabricante del dispositivo. El análisis de la supervivencia de los pacientes de este registro indica que la proporción de pacientes tratados con MARS vivos a los 3 meses del diagnóstico es notablemente superior a la estimada de acuerdo con la puntuación MELD9; sin embargo, el carácter no independiente de esta información y, sobre todo, el escaso número de casos comunicados sobre pacientes tratados hacen difícil la interpretación de estos datos.

Por otra parte, en un ensayo clínico reciente destinado a comparar el efecto del MARS con el tratamiento conservador en pacientes con IHCA, en el que se incluyó a menos de 50 pacientes, el primero incrementó la supervivencia a los 30 días10. Sin embargo, la muerte de un solo paciente más en el grupo de tratamiento hubiera modificado esta estimación; este hecho, junto a la heterogeneidad de los pacientes incluidos y el tiempo variable entre el ingreso hospitalario y la inclusión en el estudio, impide adoptar una conclusión definitiva en este sentido.

En el momento actual se está desarrollando un estudio multicéntrico europeo encaminado a responder adecuadamente a esta pregunta.

PAPEL DEL TRASPLANTE HEPÁTICO EN LA IHCA

El papel del trasplante hepático como tratamiento definitivo de la IHCA es tan atractivo como complejo. Al igual que en el fracaso hepático fulminante, el trasplante hepático pudiera ser una alternativa eficaz en el tratamiento de este grupo de pacientes. Sin embargo, existe una notable indefinición acerca de la historia natural, del pronóstico y de las opciones de tratamiento diferentes del trasplante que impide establecer con claridad la indicación de trasplante y su grado de urgencia. Por otra parte, en numerosas ocasiones pueden existir contraindicaciones formales (edad avanzada) o relativas (hepatitis aguda alcohólica, infección bacteriana, etc.) al trasplante. Por último, no están claros los eventuales sistemas de priorización o incluso la posibilidad del trasplante hepático de donante vivo. Por todo ello, es necesaria la realización de estudios encaminados a la valoración de los factores pronósticos y la historia natural de la IHCA

Infecciones por bacterias multirresistentes en la cirrosis

Infecciones por bacterias multirresistentes en la cirrosis

En pacientes cirróticos, las infecciones bacterianas pueden precipitar disfunción circulatoria, insuficiencia renal, encefalopatía, hemorragia variceal o muerte. Se ha propuesto que habría una incidencia creciente de IBs por bacterias multirresistentes que tendrían peor pronóstico, menor respuesta a la terapia empírica y mayor mortalidad hospitalariaAutor: Agustín Castillo Luna,1 Cristina Longo,1 Graciela Landeira y colaboradores Acta Gastroenterol Latinoam 2017;47(4):126-130

En pacientes con cirrosis, las infecciones bacterianas (IBs) se asocian a progresión de la insuficiencia hepática y a mortalidad. Las IBs pueden ser un factor precipitante de hemorragia digestiva,¹ empeoramiento de la disfunción circulatoria,² encefalopatía hepática, insuficiencia renal³ e inducir una respuesta inflamatoria excesiva que podría contribuir al desarrollo de la insuficiencia hepática aguda sobre crónica y shock séptico.^4-6
En pacientes cirróticos, los factores que están asociados con un mayor riesgo de tener una IB son la insuficiencia hepática, la hemorragia variceal, la disminución de la concentración de proteínas totales en el líquido ascítico, la historia de peritonitis bac­teriana espontánea previa y la hospitalización.⁷
Las IBs están presentes al ingreso o se desarrollan du­rante la hospitalización en el 25 a 47% de los pacientes cirróticos.^8-11 La incidencia de IBs durante la internación es 4-5 veces mayor que la observada en la población gene­ral,⁴ siendo los tipos más frecuentes la peritonitis bacteria­na espontánea (PBE), las infecciones urinarias, la neumo­nía y la bacteriemia espontánea.^4,12 En pacientes cirróticos hospitalizados con IBs la mortalidad es casi 4 veces mayor (30% al mes y 63% a los 12 meses) que en los cirróticos no infectados.¹³
La mayor incidencia de IBs en el paciente cirrótico se debe a múltiples factores que incluyen cambios en la microbiota intestinal (sobrecrecimiento bacteriano o disbiosis),^14-16 aumento de la permeabilidad intestinal,^{17, 18} translocación bacteriana patológica^{19, 20} y alteraciones del sistema inmune (disminución de la capacidad de fa­gocitosis y quimiotaxis de los macrófagos y neutrófilos, disfunción del sistema retículo-endotelial hepático por la presencia de shunts portosistémicos que reducen la eli­minación de las bacterias intestinales, disminución de síntesis de factores del complemento necesarios para la opsonización bacteriana, etcétera.).⁴
En años recientes, se han constatado cambios impor­tantes en la epidemiología de las IBs en cirróticos, que pueden tener implicancias en el pronóstico de dichos pacientes y obligar a implementar modificaciones en la terapia antibiótica empírica. En los años ’80 y ‘90, se ob­servaba que la mayor proporción de IBs en cirróticos eran adquiridas en la comunidad y la mayoría de ellas eran cau­sadas por bacilos gram negativos (BGN) de origen intes­tinal.^{8, 21, 22} En un estudio publicado en 2002, Fernández y col. observaron que cocos gram positivos (CGP) habían sido los agentes etiológicos en el 53% de las infecciones bacterianas con cultivo positivo.⁹
Entre las IBs adquiridas en la comunidad, los BGN continuaban siendo la causa principal (60% de las infecciones con cultivo positivo). En cambio, entre las infecciones nosocomiales, los CGP eran los gérmenes más frecuentes (59% de las infecciones con cultivo positivo).⁹ Otro hallazgo importante de ese estudio fue que, entre los pacientes que venían recibiendo profilaxis con norfloxacina, el 50% de los episodios de PBE fueron causados por BGN resistentes a quinolonas.⁹
Sin embargo, la resistencia a las cefalosporinas de tercera generación (CTG), que constituyen la terapia empírica recomendada en pacientes cirróticos, no era aún frecuente, observándose en el 1,2% de las infecciones causadas por enterobacterias.⁹ Más recientemente, Fernández y col. reanalizaron la epidemiología de las IBs en cirróticos internados en el Hospital Clìnic de Barcelona, encontrando que el 18% de los episodios eran causados por bacterias multirresistentes (BMR), más frecuentemente en las infecciones nosocomiales (35%) que en las adquiridas en la comunidad (4%).¹⁰
Como consecuencia, la eficacia de la terapia empírica actualmente recomendada (CTG) fue muy baja en las IBs nosocomiales (40%), significativamente menor que en las adquiridas en la comunidad (83%) (p < 0,001) y la mortalidad fue significativamente mayor en pacientes con IBs por BMR que en aquellos con IBs por bacterias sensibles o sin aislamiento (25% versus 12%, respectivamente) (p = 0,001).¹⁰
Las bacterias multirresistentes son patógenos resistentes a tres o más de las principales familias de antibióticos, incluyendo a los beta-lactámicos. Las más frecuentes son: enterobacterias productoras de betalactamasa de espectro extendido (BLEE) o, en idioma inglés, ESBL (extended-spectrum ß-lactamase) (Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter spp., Citrobacter spp.); BGN no fermentadores (Pseudomona aeruginosa, Acinetobacter baumannii); Staphylococcus aureus resistente a meticilina (SARM) o, en inglés, MRSA y Enterococcus faecium sensible o resistente a vancomicina (VSE o VRE).4 El patrón epidemiológico de las infecciones por BMR varía entre las distintas áreas geográficas e incluso entre distintos hospitales de la misma región.⁴
La prevalencia de las infecciones bacterianas por BMR en el paciente cirrótico está aumentando. En el Hospital Clìnic de Barcelona, fue de 10% en el período 1998-2000 y de 23% en el período 2010-2011.23 Sin embargo, existe alguna controversia sobre si tienen impacto en el pronóstico de los pacientes. En 3 estudios de Corea, España e Italia no se demostraron diferencias en la mortalidad de los pacientes con IBs por BMR;^24-26 mientras que en diferentes publicaciones de los mismos países se observó una mayor mortalidad hospitalaria de dichos pacientes con respecto a los que no tenían BMR.^{10, 27-29}
El objetivo de este estudio observacional retrospectivo fue revisar la epidemiología de las IBs en pacientes cirróticos hospitalizados en el Hospital Nacional Prof. Alejandro Posadas durante un período de 3 años, evaluando la prevalencia de las infecciones bacterianas por bacterias multirresistentes y su relación con el pronóstico.

Las bacterias multirresistentes (BMR) son patógenos resistentes a tres o más de las principales familias de antibióticos, incluyendo a los betalactámicos

---

Material y métodos
Se analizaron 210 internaciones consecutivas de pacientes cirróticos, internados en el hospital Nacional Prof. Alejandro Posadas por presentar un episodio de descompensación de la hepatopatía. El diagnóstico de cirrosis fue confirmado por el examen histopatológico o sugerido por hallazgos de laboratorio, de imágenes o endoscópicos inequívocos.
La edad mediana de los pacientes estudiados fue 53 años (rango: 17-80); 149 de sexo masculino. Las etiologías principales de la cirrosis fueron alcoholismo crónico en 102 casos, HCV + alcoholismo crónico en 40, HCV en 20, criptogénica en 17, hepatitis autoinmune en 15, HBV en 6.
En cuanto a las pruebas de función hepática, los valores medios ± DE (desvío estándar) de bilirrubina total fueron 4,4 ± 4,4 mg/dl, de albúmina sérica 2,63 ± 0,6 g/dl y de actividad de protrombina 51 ± 17%. De acuerdo a la clasificación de Child-Pugh, 16 pacientes correspondían a la clase A, 97 a la B y otros 97 a la C. El score de MELD mediana fue de 16 (rango intercuartil 12-20). Los principales rasgos clínico-demográficos y de laboratorio de los pacientes analizados se muestran en la Tabla 1.

Sexo masculino/femenino (n)	149/61
Edad (años) mediana (rango)	53 (17-80)
Clase de Child-Pugh (A/B/C) (n)	16/97/97
Bilurrubina total (mg/dl)	4,4 ± 4,4
Albúmina sérica (gr/dl)	2.63 ± 0,6
Actividad de protrombina (%)	51 ± 17
Recuento de plaquetas	122 ± 77
Score de MELD	16,5 ± 5,8
Ascitis (sí/no) (n)	148/62

Expresado en media ± DS

Tabla 1. Datos demográficos, clínicos y de laboratorio de los pa-cientes estudiados.*
Los principales motivos de internación fueron encefalopatía portosistémica en 64 admisiones, hemorragia digestiva alta en 47, ascitis en 32, infección bacteriana en 32 y hepatitis alcohólica en 17. Aunque no haya sido ese el motivo de la internación, 148 de los 210 pacientes (70%) tenían ascitis en el momento del ingreso. En 39 ca­sos (19%), se confirmó además el diagnóstico de diabetes.
Se efectuaron cultivos bacterianos en las indicaciones habituales: en la admisión, en pacientes con ascitis, encefalopatía hepática, hemorragia digestiva alta, o ante la sospecha clínica de infección; además, en los pacientes con ascitis, se analizó el recuento de leucocitos polimorfo­nucleares para descartar la infección. Durante la interna­ción, se reiteraron pancultivos ante deterioro del sensorio o de la función renal o por sospecha clínica de infección.
Los criterios para el diagnóstico de las infecciones fue­ron los siguientes: PBE: recuento de leucocitos polimorfonucleares en líquido ascítico = 250/mm³ en ausencia de una causa intraabdominal de la infección; empiema bacteriano espontáneo: recuento de leucocitos polimor­fonucleares en líquido pleural = 250/mm³, en ausencia de una causa pleuropulmonar de la infección; infección urinaria: urocultivo positivo; bacteriemia espontánea: hemocultivos positivos en ausencia de foco primario de la infección; infecciones asociadas a catéter: hemocultivo y cultivo de catéter positivos; neumonía: cuadro clíni­co compatible asociado a imágenes (radiografía y/o to­mografía de tórax) características, con o sin aislamiento bacteriano; otras infecciones, como celulitis, colangitis o colecistitis, de acuerdo a los criterios convencionales.
Las infecciones diagnosticadas en el momento del in­greso o durante los primeros 2 días en pacientes que no hubieran tenido contacto con un ambiente sanitario den­tro de los 90 días previos se definieron como adquiridas en la comunidad (AC). En cambio, se clasificaron como asociadas al cuidado de la salud (ACS) las IBs diagnos­ticadas durante las primeras 48 h del ingreso en pacien­tes con contacto previo con un ambiente sanitario (por ejemplo, hospitalización durante al menos 2 días en los últimos 90 días, la residencia en un hogar de ancianos, centros de rehabilitación o hemodiálisis crónica). Cuan­do la infección se diagnosticó después de las 48 horas del ingreso se consideró como nosocomial.

---

Análisis estadístico
En la población estudiada se describen las variables con­tinuas por medio de medidas de tendencia central (media o mediana) y de variabilidad (desviación estándar o rango inter­cuartil) de acuerdo con su distribución (gaussiana o no gaus­siana) y las variables categóricas por medio de porcentajes.
Se analizó la asociación de infecciones bacterianas con variables categóricas (etiología de la cirrosis, motivo de la internación, positividad de anti-HIV, diabetes, uso de quinolonas o de inhibidores de la bomba de protones pre­internación, ascitis, clase de Child) por medio del test de Chi2 y con variables cuantitativas (edad, score de MELD, hemoglobina, recuento de leucocitos, recuento de pla­quetas, albúmina, bilirrubina, actividad de protrombina, AST, ALT, urea, creatinina) por medio de la prueba de T para muestras independientes, considerándose una p < 0,05 como de significancia estadística. Se investigó la asociación de infección bacteriana por BMR con las mis­mas variables y con óbito, y con una variable compuesta: óbito y/o derivación para trasplante hepático durante la admisión.

---

Resultados
Se constató la presencia de infecciones bacterianas en 89 de las 210 internaciones (42%). Los principales tipos de infección bacteriana fueron PBE en 29 episodios, bac­teriemia en 26, respiratoria en 23 y urinaria en 17. Según el sitio de adquisición, se detectaron 65 IBs adquiridas en la comunidad (73%), 14 asociadas al cuidado de la salud (16%) y 10 nosocomiales (11%).
Se obtuvo aislamiento bacteriano en 50 casos, de los cuales 31 eran BGN, 18 eran CGP y en un caso, myco­plasma. No se logró aislar el agente etiológico en 39 epi­sodios de IBs: en 19 de las 23 infecciones respiratorias, en 14 de las 29 PBE, en 3 celulitis, en 2 colecistitis y en un caso de colangitis.
En las infecciones AC, 19 de los gérmenes fueron BGN y 12 CGP. En las infecciones ACS se aislaron 6 BGN y 4 CGP, y en las infecciones nosocomiales, 6 fue-ron por BGN y 2 por CGP (Tabla 2). La bacteria más frecuentemente aislada fue la Escherichia coli, en 25 casos (50%), seguido de Streptococcus viridans en 4 casos (8%), Staphylococcus aureus en otros 4 (8%) y Enterococcus fae­calis en 3 casos (Figura 1).
Tabla 2. Tipos de bacterias aisladas según el sitio de adquisición.

	AC	ACS	Nosocomial	Total
Infecciones bacterianas (n)	65	14	10	89
Aislamiento bacteriano (n)	32	10	8	50
Bacilos gram (-) (n)	19	6	6	31
Cocos gram (+)(n)	12	4	2	18
Mycoplasma (n)	1
AC: adquiridas en la comunidad; ACS: asociadas al cuidado de la salud

Figura 1. Aislamiento bacteriano en infecciones bacterianas en 210 internaciones de pacientes cirróticos.

En 8 internaciones se confirmó el desarrollo de una BMR, lo que corresponde al 9% del total de episodios de infección bacteriana, 16% del total de infecciones bac­terianas con aislamiento. Según el sitio de adquisición, las bacterias aisladas fueron multirresistentes en 5 de 31 (16%) IBs adquiridas en la comunidad con aislamiento, en 1 de 10 (10%) IBs asociadas al cuidado de la salud con aislamiento y en 2 de 10 (20%) IBs nosocomiales.
Las BMR fueron bacilos gram (-) en 5 casos y cocos gram (+) en 3. Las bacterias multirresistentes aisladas fueron Acinetobacter baumannii, Staphylococcus epidermidis, Pseudomona aeruginosa, Staphylococcus aureus en 2 casos y Escherichia coli en 3. La Tabla 3 muestra la lista de BMR aisladas en relación con el tipo de IB y el sitio de adqui­sición (en la comunidad, asociada al cuidado de la salud o nosocomial).
Tabla 3. Bacterias multirresistentes aisladas en 210 internaciones de pacientes cirróticos y su relación con el tipo de infección y sitio de adquisición.

Bacterias multiresistentes	Resistencia a familias de antibióticos	Tipo de infección	Sitio de Adquisición
Acinetobacter baumannii	BLEE Quinolonas Aminoglucósidos	PBE	Nosocomial
Staphylococcus epidermis	Meticilino resistente Aminoglucósidos Clindamicina y TMS	PBE	AC
Pseudonoma aeruginosa	BLEE Quinolonas Aminoglucósidos	Bacteriemia	Nosocomial
Staphylococcus aureus	Meticilino resistente Quinolonas Aminoglucósidos	Bacteriemia	AC
Escherichia coli	Quinolonas Aminoglucósidos Clindamicina y TMS	PBE	AC
Escherichia coli	Quinolonas TMS Clindamicina	Bacteriemia	AC
Staphylococcus aureus	Meticilino resistente Aminoglucósidos Clindamicina y TMS	PBE	ACS
Escherichia coli	BLEE Quinolonas TMS	Bacteriemia, infección urinaria	AC
BLEE: beta-lactamasa de espectro extendido;PBE: peritonitis bacteriana espontánea; TMS: trimetoprima-sulfametoxazol; AC: adquiridas en la comunidad;ACS: asociadas al cuidado de la salud

La presencia de infecciones bacterianas se asoció en forma significativa con la reserva funcional hepática de los pacientes, representada por la clase de Child-Pugh. Se diagnosticó una IB en 13%, 42% y 47%, en los pacientes de clases A, B y C de Child-Pugh (p = 0,032) respectivamente. También se observó una asociación estadísticamente significativa entre la presencia de IBs y el score de MELD, y otras variables como albúmina sérica, hemoglobina, recuento de leucocitos, AST y ALT; pero no con óbito durante la admisión ni con la variable compuesta óbito y/o derivación para trasplante hepático durante la internación.
En cambio, la presencia de infecciones bacterianas por BMR se asoció en forma significativa tanto con óbito como con óbito y/o derivación para trasplante hepático. Entre los pacientes con IBs por BMR, se produjo el óbito en 25% de ellos, comparado con 5% entre aquellos que tuvieron IBs por bacterias no multirresistentes versus 4% en pacientes sin aislamien-to bacteriano (p = 0,0225) (Figura 2). El porcentaje de óbito y/o derivación para trasplante hepático durante la internación ascendió a 38% en pacientes con IBs por BMR, mientras que fue de 7% en pacientes con IBs por bacterias no multirresistentes y de 7% en pacientes sin aislamiento bacteriano (p = 0,0080) (Figura 3).

Figura 2. Mortalidad durante la internación en 210 pacientes cirróticos, en relación con ausencia de aislamiento bacteriano, in-fección por BMR o por bacterias no multirresistentes.

 

Figura 3. Mortalidad y/o derivación para trasplante hepático durante la internación en 210 pacientes cirróticos, en relación con ausencia de aislamiento bacteriano; infección por BMR o por bacterias no multirresistentes.

---

Discusión
Es bien conocido que los pacientes con cirrosis tienen un riesgo aumentado de presentar infecciones bacterianas.^{4, 6, 7} La infección puede estar presente al ingreso o desarrollarse durante la hospitalización en el 25 a 47% de estos pacientes.^8-11 Las IBs en el paciente cirrótico se asocian con mal pronóstico y elevada mortalidad hospitalaria¹³
Cuando la PBE fue descripta por primera vez, su mortalidad era superior al 90%. Sin embargo, con su mayor reconocimiento, el diagnóstico precoz y el uso en forma empírica de antibióticos eficaces y de menor toxicidad, la mortalidad se ha reducido a aproximadamente un 20%.³⁰ Además, con infusiones de albúmina humana para evitar el empeoramiento de la disfunción circulatoria y la insuficiencia renal, se ha logrado disminuir la mortalidad de la PBE a aproximadamente un 10%.³¹
Por lo tanto, el diagnóstico precoz y el tratamiento empírico adecuado son muy importantes en el manejo de estos pacientes; se debe instaurar la terapia antibiótica sin esperar los resultados de los cultivos bacterianos. Por ello, es trascendental conocer la epidemiología de las IBs en pacientes cirróticos en los diferentes países y aun en cada institución.⁴
La PBE y las infecciones urinarias son las infecciones bacterianas más frecuentes, seguidas de neumonía y bacteriemia.⁹ El presente estudio, aún con los defectos de un análisis retrospectivo, mostró que, en nuestro hospital, la PBE es la IB más frecuente, seguida de bacteriemia, infección respiratoria e infección urinaria. Nuestros resultados mostraron que una buena proporción de las IBs diagnosticadas en el paciente cirrótico de nuestro medio son adquiridas en la comunidad, siendo los BGN la principal etiología (59%) y el germen aislado con más frecuencia fue la Escherichia coli (50% de los casos) (Figura 1). Se confirmó una infección bacteriana nosocomial en 10 ca­sos, y en 8 de ellos se obtuvo aislamiento bacteriano, de los cuales 6 fueron por BGN y 2 por CGP.
Las bacterias multirresistentes (BMR) son patógenos resistentes a tres o más de las principales familias de antibióticos, incluyendo a los betalactámicos. Dos estudios del mismo centro publicados en 2002 y 2012 por Fernán­dez y col. mostraron que la prevalencia de IBs por BMR en la cirrosis había aumentado de 10% a 23%, respectiva­mente.^{9, 10} Además, en el estudio más reciente se observó que las BMR fueron más frecuentes en las IBs nosocomia­les (35-39%), que en las ACS (14-20%) y AC (0-4%).¹⁰ En nuestro estudio, la prevalencia de las infecciones por BMR fue de 9% sobre el total de episodios de IBs, y de 16% al considerar solo aquellas en las que hubo aislamien­to bacteriano. Estos porcentajes podrían subestimar la prevalencia real, ya que en nuestro estudio se confirmó un número bajo de infecciones bacterianas nosocomiales, que son aquellas en las cuales puede haber un porcentaje ma­yor de aislamiento de BMR.
Una posible explicación para el bajo número de IBs nosocomiales demostradas sería que no se hayan indicado los pancultivos en situaciones clí­nicas que así lo requirieran. Esta eventualidad no puede descartarse, dada la naturaleza retrospectiva del estudio. Esta es la principal debilidad del mismo y la problemática de las infecciones bacterianas por BMR se está analizando, en la actualidad, en forma prospectiva en el Hospital Nacional Prof. Alejandro Posadas.
De acuerdo a lo descripto en la literatura, las infeccio­nes por BMR se pueden asociar con una mayor frecuencia de fracaso del tratamiento antibiótico empírico, mayor incidencia de shock séptico y mortalidad hospitalaria. En el estudio de Fernández y col. la mortalidad hospitalaria en pacientes cirróticos con infección por BMR duplicó a la observada en infecciones causadas por bacterias sen­sibles (25% versus 12%);¹⁰ dicha diferencia no se había encontrado en estudios de Corea, España e Italia.^24-26 En nuestra revisión, la mortalidad durante la internación fue de 25% en pacientes con infección por BMR, significati­vamente mayor que la observada en pacientes infectados por bacterias no multirresistentes y en aquellos sin aisla­miento bacteriano, 5 y 4% respectivamente (p = 0,0225).
El diagnóstico precoz para el inicio del tratamiento an­tibiótico en forma oportuna y adecuada es esencial para el manejo de los pacientes cirróticos que cursan infecciones bacterianas. La infección por BMR podría tener un im­pacto importante en el pronóstico de los pacientes cirróti­cos infectados, por la baja eficacia de la terapia antibiótica empírica estándar. Las BMR no solo se observan en las infecciones nosocomiales, sino también en las infecciones adquiridas en la comunidad.
Debido a esto, es importan­te identificar factores de riesgo que estén relacionados con el desarrollo de BMR para la elección del antibiótico, ya que las cefalosporinas de tercera generación son poco efi­caces en estas infecciones. La elección de los antibióticos empíricos se debe basar en el tipo, la gravedad, el origen de la infección (nosocomial, adquiridas en la comunidad o asociadas al cuidado de la salud) y en los datos epidemiológicos locales sobre resistencia a los antibióticos.⁴ El tratamiento empírico de las IBs nosocomiales y las asocia­das al cuidado de la salud debe adaptarse de acuerdo con el patrón epidemiológico local de las BMR.⁴ Por lo tanto, es recomendable que cada institución sanitaria analice su epidemiología particular.
La prevalencia creciente de IBs por BMR en pacientes cirróticos en diversos estudios y regiones ha producido consecuentemente cambios en los algoritmos propuestos para el tratamiento antibiótico empírico ante la sospecha de una infección.^{4, 5} En las infecciones adquiridas en la co­munidad sigue siendo eficaz el tratamiento empírico con las cefalosporinas de tercera generación.^{4, 12, 32} Así, tene­mos que, en la PBE, el tratamiento empírico de primera línea es con CTG (cefotaxima o ceftriaxona).³³
Las opcio­nes alternativas incluyen amoxicilina/ácido clavulánico y quinolonas (ciprofloxacina u ofloxacina).³³ Sin embargo, las quinolonas no deben considerarse en pacientes que ya están tomando norfloxacina como profilaxis de la PBE, debido a la alta tasa de infección por BGN resistentes a quinolonas. El tratamiento empírico de las infecciones urinarias adquiridas en la comunidad incluye ß-lactámi­cos (CTG o amoxicilina/ácido clavulánico), quinolonas o trimetoprima-sulfametoxazol. Las neumonías adquiridas en la comunidad en pacientes cirróticos están producidas por los mismos gérmenes que en la población general. El tratamiento empírico recomendado incluye amoxicilina/ ácido clavulánico o ceftriaxona en combinación con levo­floxacina, moxifloxacina o un macrólido.
En las infecciones nosocomiales, las CTG no son apro­piadas para el tratamiento empírico, debido a la alta preva­lencia de BMR. En las zonas con alta prevalencia de ente­robacterias BLEE (beta-lactamasa de espectro extendido), se deben utilizar los carbapenems (meropenem) para el tratamiento de la PBE, empiema bacteriano espontáneo y bacteriemia espontánea. Un glucopéptido (vancomicina o teicoplanina) debe añadirse a este tratamiento en zonas con alta prevalencia de Staphylococcus aureus resistente a meticilina o Enterococcus sensible a vancomicina (VSE). En zonas con alta prevalencia de Enterococcus resistente a vancomicina (VRE), el glucopéptido debe ser reempla­zado por linezolid o daptomicina.^{12, 32}
En las áreas de baja prevalencia de BMR pero alta para Enterococcus faecalis, se debe utilizar piperacilina-tazobactam.³² En infecciones urinarias nosocomiales sin sepsis se puede indicar nitro­furantoína o fosfomicina, y en aquellas con sepsis, car­bapenem más glucopéptido para cubrir enterobacterias BLEE y VSE o linezolid/daptomicina para VRE.^{4, 12, 23} En la celulitis nosocomial se recomienda ampliar la cobertura contra SARM y Pseudomona aeruginosa con ceftazidima o carbapenem (meropenem) más un glucopéptido.^{4, 23} El tratamiento empírico de la neumonía nosocomial debe se­guir el manejo local para la población general.²³
En las infecciones ACS, los ß-lactámicos todavía son eficaces para el tratamiento de la PBE y la celulitis.^{12, 23} El tratamiento empírico para los pacientes con neumo­nía, infecciones urinarias y PBE asociadas al cuidado de la salud con factores de riesgo para BMR y/o sepsis grave o shock séptico debe seguir el mismo esquema recomen­dado en las infecciones nosocomiales.^{12, 23}
En conclusión, la presencia de una infección bacteria­na por bacterias multirresistentes tuvo una gran implicancia pronóstica en nuestra población de pacientes cirróti­cos, asociándose en forma muy significativa a resultados desfavorables, como una mayor mortalidad hospitalaria o necesidad de derivación para trasplante hepático den­tro de la misma admisión. La epidemiología en particular de estas infecciones debe continuar siendo estudiada en forma prospectiva y con un mayor número de pacientes, para poder arribar a nuestra propia guía de manejo del tratamiento antibiótico empírico en pacientes cirróticos.

Estudio sobre Hepatitis Hipóxica

En ésta patología se observa necrosis hepatocelular centrolobulillar, generalmente atribuida a falla en la perfusión sanguínea hepática.Autor: Dres. Henrion J, Schapira M, Luwaert R, Colin L Fuente: Department of Internal Medicine, Hopital de Jolimont-Lobbes, Haine-Saint-Paul, Belgium Medicine (Baltimore). 2003 Nov;82(6):392-406.

La necrosis hepatocelular centrolobulillar observada en la hepatitis hipóxica, es generalmente atribuida a falla en la perfusión sanguínea hepática. De acuerdo con esto, este daño hepático es comunmente conocido con los términos "shock hepático" o "hepatitis isquémica".

Durante un período de 10 años, 142 pacientes con hepatitis hipóxica fueron consecutivamente identificados en la unidad de cuidados intensivos de un hospital general, y fueron registrados en forma prospectiva los parámetros clínicos biológicos y hemodinámicos en archivos individuales. Realizamos el presente estudio para evaluar retrospectivamente el papel de los mecanismos hemodinámicos de la hipoxia tisular: isquemia, congestión venosa pasiva e hipoxemia.

De los 142 episodios de hepatitis hipóxica, 138 fueron divididos en 4 grupos principales basados en las características clínicas:  insuficiencia cardiaca congestiva descompensada (80 casos),  insuficiencia cardiaca aguda (20 casos), insuficiencia respiratoria crónica reagudizada (19 casos) y shock tóxico / séptico (19 casos). Los parámetros hemodinámicos básicos (presión arterial, presión venosa central, análisis de gases arteriales) se obtuvieron en todos los episodios, y una evaluación hemodinámica más completa a través de la cateterización de la arteria pulmonar fue realizada en 61 episodios.

Los mecanismos hemodinámicos responsables de hepatitis isquémica fueron diferentes en los 4 grupos. En la insuficiencia cardiaca congestiva y en la falla cardiaca aguda, la hipoxia hepática resultó de una disminución del flujo sanguíneo hepático (isquemia) debido a insuficiencia ventricular izquierda y congestión venosa secundaria a falla cardiaca derecha.

En la insuficiencia respiratoria crónica la hipoxia hepática fue principalmente debida a severa hipoxemia. En el shock séptico / tóxico, no hubo descenso de la oferta de oxigeno al tejido hepático, pero si la demanda estaba incrementada, mientras que el hígado no podía utilizar el oxígeno correctamente.

En todas las condiciones subyacentes de hepatitis hipóxica, excepto en los casos de shock séptico / tóxico, fue observado un estado de shock en solo 50% de los casos. Por eso, las expresiones de "shock hepático" o "hepatitis isquémica" son engañosas y deberían ser reemplazados por el término más general de "hepatitis hipóxica".

Artículo comentado por el Dr. Moreno Cayetano Ricardo, editor responsable de IntraMed en la especialidad de Gastroenterología.

Dr. Mauro Basile (Médico Gastroenterólogo del Hospital Privado de Comunidad)