Hepatitis autoinmune
La hepatitis autoinmune (HA) es una enfermedad enigmática, de base autoinmune o síndrome que comprende múltiples entidades con mecanismos fisiopatogénicos similares.Autor: Dr. Juan Antonio Sordá Fuente: Material cedido por gentileza de SAGE. Con las pruebas serológicas para los virus de las hepatitis B y C, se logró una mejor identificación de esta entidad. No obstante, existe un grupo de pacientes en los cuales puede resultar dificultoso establecer el diagnóstico, especialmente en aquellos con HA que cursan con falsas pruebas positivas para el virus C y en las hepatitis virales con autoanticuerpos presentes.
Tipos de HA
La enfermedad abarca un amplio rango de variantes clínicas y formas de presentación y se asocia con una serie de autoanticuerpos circulantes. El diagnóstico se basa sobre la combinación de características particulares de la enfermedad y sobre la exclusión de otras causas de enfermedades hepáticas.
Existen dos maneras de clasificar las HA. Una de ellas, la más difundida, se basa sobre el perfil de los autoanticuerpos séricos presentes. De acuerdo con este criterio la HA puede ser dividida en tres tipos.
HA Tipo 1
Esta variedad clásica es la más frecuente y se caracteriza por:
a) predominio en el sexo femenino;
b) positividad de autoanticuerpos antinucleares, antiactina o ambos en título significativo (> 1:40);
c) presencia de hipergamma globulinemia (> 2g/dl); d) ausencia de marcadores virales en el momento del diagnóstico;
e) frecuente asociación con enfermedades autoinmunes extrahepáticas como anemia hemolítica, artritis, tiroiditis, etc. y,
f ) histología compatible.
Se ha demostrado una predisposición genética para esta forma de HA con mayor frecuencia del haplotipo A1, B8, DR3 y DR4. En nuestro medio el haplotipo A11 se asocia en adultos con mayor frecuencia con compromiso extrahepático de tipo autoinmune. El DR3 o el DR4, más que indicar una diferenciación etiológica, caracterizan diferentes cursos de progresión. La presencia del haplotipo DR3, contrariamente al DR4, se relaciona porque se inicia a edades más tempranas, hay una menor respuesta terapéutica y una mayor probabilidad de reactivarse luego de una remisión con el tratamiento. El HLA B8 está asociado con una mayor gravedad y mayor porcentaje de recidiva.
HA Tipo 2
Esta forma es más grave que la anterior y suele ocurrir en las primeras décadas de la vida. Se caracteriza por anticuerpos dirigidos contra la fracción microsomal del hígado y del riñón (antiLKM1). Este anticuerpo reacciona con un epitope de la citocromo monooxidasa P450 II D6 e inhibe a esta enzima in vitro. Clínicamente en esta forma se observan con mayor frecuencia anticuerpos antimicrosomales tiroideos y diabetes insulina dependiente.
Considerando la presencia del virus de la hepatitis C (HCV) en la HA tipo 2 se ha propuesto subclasificarla en aquellas con marcadores negativos para el HCV (HA tipo 2a) y en aquellas con marcadores positivos (HA tipo 2b). El subgrupo HCV negativo, predomina en el sexo femenino, la edad de presentación suele ser menor, cursa con marcada hipergamma globulinemia, el título de antiLKM1 es superior y presenta un mayor compromiso sistémico. En los casos infectados con el HCV no se observa un predominio por el sexo femenino, la edad de presentación es mayor y el título de LKM1 es menor. No parecería existir ninguna predilección por determinado genotipo del HCV ni la positividad del LKM1. El tratamiento de elección es el interferón el cual, deberá
ser controlado estrechamente.
Diagnóstico
Es necesario establecer el diagnóstico en un estadio precoz de la enfermedad ya que la buena respuesta a la inmunosupresión puede mejorar la calidad de vida al igual que la supervivencia, evitando o postergando la necesidad de un trasplante hepático.
La biopsia hepática es esencial para confirmar el diagnóstico y la gravedad de la enfermedad. No hay características morfológicas patognomónicas de la HA, pero la presencia de una hepatitis de interfase caracterizada por un infiltrado necroinflamatorio predominante linfoplasmocitario del espacio porta y periporta, con o sin componente lobular y necrosis puentelar porto-portal o porto-central con formación de rosetas de hepatocitos y regeneración nodular, son altamente sugestivos de la enfermedad.
La forma clínica de presentación es muy variable, desde una forma totalmente asintomática, donde el diagnóstico se hace de modo casual durante una rutina de laboratorio, hasta un cuadro agudo grave semejante a las formas fulminantes o subfulminantes de hepatitis virales. En otras ocasiones la enfermedad se manifiesta con las complicaciones de una cirrosis.
La asociación con otras enfermedades extrahepáticas de tipo autoinmune se observa en hasta un 50% de los casos y cuando aquellas están presentes pueden contribuir a la orientación diagnóstica o, inclusive, ser el primer indicio para identificar la enfermedad.
Enfermedades más frecuentemente asociada con hepatitis autoinmune
Tiroiditis autoinmune
Hipertiroidismo (Enf. de Graves)
Anemia hemolítica
Colitis ulcerosa
Diabetes mellitus
Enfermedad celíaca
Polimiositis
Síndrome de Sjogren
Vitíligo
Liquen plano
Glomerulonefritis
Pericarditis
Fibrosis pulmonar
Miastenia gravis
El síndrome de superposición de HA con otras enfermedades hepáticas inmunológicas constituye un cuadro clínico y anatomopatológico aún no bien definido. En este síndrome ambas enfermedades pueden presentarse con sus características clínicas y humorales propias, en forma simultánea (que es la más frecuente) o secuencial. El síndrome de superposición más común en la población adulta es el observado entre la HA y la cirrosis biliar primaria. La otra asociación es con la colangitis esclerosante primaria. Esta última es más usual en la población infantil. La estrategia terapéutica para el manejo del síndrome de superposición es empírica y se encara según cuál de las enfermedades es la predominante clínica y/o histológicamente.
Algunos pacientes muestran todas las características de una HA pero sin la presencia de algún autoanticuerpo circulante. Actualmente estos pacientes son clasificados dentro del grupo de hepatitis criptogénica. En esta situación una respuesta terapéutica inmunosupresora positiva puede ser la única característica que permite identificar que la enfermedad es una HA.
Tratamiento
Los objetivos del tratamiento son:
1) aliviar la sintomatología;
2) mejorar la bioquímica;
3) disminuir el componente inflamatorio y la fibrosis y,
4) prevenir la progresión de la enfermedad y por lo tanto disminuir la mortalidad.
Todas las variantes de HA responden al tratamiento con corticoides, ya sea solos o combinados con azatioprina. En las formas clínicas graves, como la falla hepática aguda, el trasplante de hígado suele ser el único recurso. Los pacientes con HA tipo 1 responden mejor al tratamiento que aquellos con la HA tipo 2, aproximadamente un 20% de los pacientes con HA tipo 1 logran una remisión sostenida luego de la suspensión del tratamiento, mientras que en la mayoría con HA tipo 2 el tratamiento suele ser mantenido definitivamente.
La prednisolona o la prednisona son igualmente efectivas. La dosis de comienzo es de 40 mg/día y se disminuye semanalmente hasta lograr una dosis de mantenimiento de entre 4 y 10 mg/día. La budesonida es un corticoesteroide de síntesis de segunda generación con más potencia antiinflamatoria que la prednisolona y menos efectos secundarios que los glucocorticoides de primera generación. La dosis aconsejada para obtener la remisión es de 9 mg/día, mientras que la de mantenimiento oscila entre 3 y 6 mg/día. Este fármaco es costoso y la experiencia clínica es limitada.
La azatioprina como monoterapia no ha mostrado ser beneficiosa, no obstante combinada con los corticoides permite disminuir los requerimientos de estos últimos y, por lo tanto, disminuir los efectos adversos (10% vs. 44%). La reducción en los niveles de aminotransferasas y de gamma globulina son generalmente observados entre el primer y cuarto mes de tratamiento. La remisión es de un 65% a los 18 meses y de un 80% a los 3 años. Más allá de ese tiempo los resultados son variables y la diferencia de respuesta suele ser mínima. Con la inmunosupresión la probabilidad de supervivencia a los 20 años es del 80% y no difiere de la población general.
Los enfermos más favorecidos con el tratamiento son los que presentan en la histología una gran actividad inflamatoria, necrosis puentelar o panacinar con colapso o cirrosis activa y los que tienen niveles de aminotransferasas más de 10 veces por arriba del valor normal y gama globulina mayor de 2 gr/dl. Sin el tratamiento el 50% de estos enfermos fallecería a los 3 años y el 90% lo haría
a los 10 años. Aproximadamente un 10% de los pacientes con HA no responden a los corticoides combinado o no con azatioprina, un 15% tiene tiene una respuesta parcial y cerca del 10% sufren de efectos adversos que obliga a suspender el tratamiento.
En estos casos estarían indicados la ciclosporina, FK-506 (tacrolimus) y el micofenolato.
La remisión de la enfermedad es definida por la ausencia de síntomas, normalización de las aminotransferasas y de la gamma globulina con la presencia histológica de un hígado normal, hepatitis portal o cirrosis inactiva. La histología por biopsia es el único medio para establecer la remisión de la enfermedad y la interrupción del tratamiento. La hepatitis de interfase puede estar presente en casi el 55% de los pacientes con clínica y laboratorio normal.
Basándose en los hallazgos histológicos los porcentajes de recidiva serán del 20% si la arquitectura hepática es normal, del 50% si se observa una hepatitis portal y prácticamente será universal si está presente una hepatitis de interfase o si la enfermedad progresó a la cirrosis durante el tratamiento.
En la era del transplante hepático los pacientes con HA transplantados presentan una excelente supervivencia, no obstante la enfermedad puede recidivar a pesar de la inmunosupresión.
